Science：新研究破解代谢应激中线粒体修复和替换之谜

科学家们经常扮演着侦探的角色，将一些单独看来毫无意义的线索拼凑在一起，但是综合在一起就能破案。美国沙克生物学研究中心的Reuben Shaw教授花了近二十年的时间来拼凑这些线索，以了解细胞对代谢应激（metabolic stress）的反应，代谢应激在细胞能量水平下降时就会发生。无论能量水平下降是因为细胞的能量工厂（线粒体）出现功能障碍，还是因为缺乏必要的能量制造用品，所产生的反应都是一样的：摆脱受损的线粒体并产生新的线粒体。

如今，在一项新的研究中，Shaw及其研究团队破解了这种清除和替换线粒体过程的难题。他们证实一种名为FNIP1的蛋白是细胞感知低能量水平与消除和替换受损线粒体之间的关键环节。相关研究结果发表在2023年4月21日的Science期刊上，论文标题为“Induction of lysosomal and mitochondrial biogenesis by AMPK phosphorylation of FNIP1”。

Shaw说，“这是连接世界各地实验室几十年研究的最后一块拼图。它解决了关于制造新线粒体的信号是如何与能量水平低的原始信号联系在一起的最后一个谜团。FNIP1是代谢应激反应的核心，这一发现将帮助我们了解健康老化、癌性肿瘤和神经退行性疾病等等。这是一个基本的与许多疾病有关的细胞过程，它将在未来几年内出现在教科书中。”

近15年前，Shaw实验室已发现，一种名为AMPK的酶负责启动受损线粒体的清除过程（Science, 2010, doi:10.1126/science.1196371）。后来，该团队发现这个清除过程的一部分是细胞将受损的线粒体分解成数百个碎片，然后对这些碎片进行分类，以清除受损部分并重新利用功能部分（Science, 2016, doi:10.1126/science.aab4138）。但问题仍然存在---受损线粒体的修复与开始从头制造新线粒体的信号有什么联系？

当线粒体受损时，或者当细胞中的葡萄糖或氧气水平下降时，能量水平迅速下降。在能量下降小至10%后，AMPK被触发。AMPK与另一种称为TFEB的蛋白沟通，指示基因制造1）溶酶体（细胞回收中心），以清除受损的线粒体，和2）新的线粒体以替换受损的线粒体。但AMPK和TFEB是如何沟通的还不清楚。

当一个新的嫌疑人FNIP1加入到代谢应激之谜中，答案终于触手可及。FNIP1是AMPK, TFEB, FNIP1三人组中最近发现的蛋白。多年来，研究人员只能将FNIP1与AMPK联系起来，因此认为这可能是一个被抛弃的线索或者只是转移注意力---然而，事实刚好相反，它是破案的线索。

线粒体损伤激活AMPK来让FNIP1磷酸化，从而刺激TFEB转移到细胞核中。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abj5559。

论文第一作者、Shaw实验室博士后研究员Nazma Malik说，“许多年前，我们猜测FNIP1蛋白可能对AMPK-TFEB的沟通很重要，这种沟通导致了代谢应激期间细胞中线粒体的合成和替换，但我们不知道FNIP1是如何参与的。如果正确的话，这一新发现将最终把AMPK和TFEB联系起来，这既能丰富我们对代谢和细胞沟通的理解，又能为开发新药物提供一种新靶标。”

为了确定FNIP1是否是AMPK和TFEB之间的缺失环节，这些作者将未经过基因改造的人类肾脏细胞与两种经过基因改造的人类肾脏细胞---一种是完全缺乏AMPK，另一种是只缺乏FNIP1中与AMPK沟通的的特定部分---进行了比较。他们发现，AMPK向FNIP1发出信号，然后FNIP1打开大门，让TFEB进入细胞核。如果FNIP1不接收来自AMPK的信号，TFEB就会一直被困在细胞核外，而降解和替换受损线粒体的整个过程就不可能实现。如果没有这种对代谢应激的有力反应，我们的身体---以及细胞也依赖线粒体的许多植物和动物---将无法有效地运作。

Shaw说，“在过去的15年里，看着这个项目的发展是一种有益的经历。我为我敬业、有才华的团队感到骄傲，我迫不及待地想看到这一不朽的发现将如何影响未来的研究。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nazma Malik et al. Induction of lyosomal and mitochondrial biogenesis by AMPK phosphorylation of FNIP1. Science, 2023, doi:10.1126/science.abj5559.