Nat Commun：利用胞外囊泡递送mRNA可增强免疫疗法治疗胶质母细胞瘤的疗效

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发出一种利用胞外囊泡（extracellular vesicles）增强胶质母细胞瘤对免疫疗法作出反应的新方法，这可能为更广泛地利用工程化mRNA治疗癌症打开了大门。相关研究结果于2023年10月19日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Adaptive design of mRNA-loaded extracellular vesicles for targeted immunotherapy of cancer”。

今年早些时候，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Betty Kim博士和Wen Jiang博士温江领导的一个研究团队开发出了一种将mRNA装载到胞外囊泡中的新方法，其中胞外囊泡是细胞为在体内运输等核酸生物分子而产生的小结构。这项新的研究以此为基础，展示了装载mRNA的胞外囊泡的抗肿瘤潜力。

mRNA 疗法长期以来在抵抗病原体感染和癌症等疾病方面具有突破性潜力。然而，在体内准确递送mRNA 仍面临挑战。多年来，科学家们一直在研究潜在的递送机制，包括脂质或聚合物纳米颗粒，但这些机制都有各自的局限性。

Jiang说，“使用 mRNA 疗法治疗癌症有两个主要挑战。首先，如何准确靶向体内的肿瘤细胞？其次，如何产生足够的治疗药物供人类使用？我们的方法解决了这两个问题。”

这种制药药物数量问题通过使用一种高通量系统让工程化细胞产生装载mRNA的胞外囊泡得以解决。对宿主细胞和编码mRNA的定制质粒施加两个极短的电脉冲，使细胞内的膜和细胞膜本身暂时变得通透。这样，细胞就会分泌出许多装载mRNA的胞外囊泡，然后就可以收集这些胞外囊泡了。

在这项新的研究中，这些作者设计了细胞外囊泡，使其表面表达 CD64 蛋白，作为装载抗 CD71 和抗 PD-L1 抗体的对接机制。一旦进入体内，它们就会寻找CD71和PD-L1，这两种蛋白在胶质母细胞瘤中通常过表达。

图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42365-5。

这些胞外囊泡装载编码γ干扰素（一种免疫信号蛋白）的mRNA。当这些胞外囊泡与肿瘤细胞上的受体结合时，它们就会被内化并释放出 mRNA。

胶质母细胞瘤难以治疗的原因之一是，MHC-1的下调以及肿瘤微环境的其他特征创造了一种免疫抑制环境，从而逃避免疫检测并限制了免疫疗法的效果。所释放的mRNA 能扭转这种情况，改变肿瘤微环境，使免疫系统能检测到肿瘤，并对免疫疗法更敏感。在临床前模型中，注射胞外囊泡7天内就能观察到存活时间和初始抗肿瘤活性显著增加。

Jiang 说，“我们选择胶质母细胞瘤是因为它目前的治疗方案有限。我们知道γ干扰素能诱导胶质母细胞瘤患者对免疫疗法产生反应，但由于它的半衰期，而且大多数递送系统无法穿过血脑屏障，因此迄今为止，将γ干扰素递送到肿瘤细胞是一项重大挑战。这些成果有望为将mRNA装载到胞外囊泡中用于癌症治疗铺平道路。”

据Jiang介绍，这种方法的另一个优点是即插即用，这意味着只需改变抗体，使其靶向其他类型肿瘤中过表达的蛋白，就能适用于其他肿瘤。

目前正在开展进一步的临床前研究工作，以继续改进这种制造方法，并在将胞外囊泡应用于临床之前对其安全性进行分析。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Shiyan Dong et al. Adaptive design of mRNA-loaded extracellular vesicles for targeted immunotherapy of cancer. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42365-5.

2. mRNA delivered by extracellular vesicles induces immunotherapy response in glioblastoma
https://www.mdanderson.org/newsroom/mrna-delivered-by-extracellular-vesicles-induces-immunotherapy-r.h00-159622590.html