小分子药物ONC201 为高级别胶质瘤患者带来希望

5年前，Kristina被诊断出罹患高级别胶质瘤（HGG）。这是最常见的具有侵袭性的原发性脑癌，新确诊患者的总生存期仅为12—18个月！Kristina立即接受了手术和放疗，但肿瘤还在继续生长，她走路变得越来越困难，还出现了语言障碍。死神的步步紧逼，让这个年轻的女孩不得不背水一战，她选择接受一种试验性药物的治疗。没想到，奇迹真的发生了，这种药物在Kristina身上出现了惊人的效果：她的肿瘤缩小了，而且除了偶尔的疲倦，没有出现明显的副作用。为她投下一束生命之光的是Oncoceutics公司开发的一种候选药物——ONC201。

这个对手不简单

众所周知，由于技术上的局限性或者肿瘤潜伏得很深，很多癌症很难诊断。不过，对于高级别胶质瘤而言，挑战并不在于诊断。“高级别胶质瘤患者通常会出现癫痫、头痛和疲劳等症状，可进行磁共振成像（MRI）检查。如果提示是脑癌，就进行活组织检查，并在显微镜下观察肿瘤组织以确诊。”不幸的是，对高级别胶质瘤的早期发现并不能真正改变结果，就算是进行了手术切除或其他治疗，它也几乎总是复发。

由于缺乏有效的治疗手段，高级别胶质瘤使人望而生畏。在过去20年里，只有抑制血管增生的VEGF抑制剂Avastin（bevacizumab）获得了美国FDA的加速批准，用于复发/难治性患者。不过令人遗憾的是，进一步的数据分析表明，Avastin并没有让生存期改善多少。因此，即便继续使用这款药物，也不能指望靠它能够显着延长患者的生存期。

在与高级别胶质瘤的交锋中，一大波药物纷纷败下阵来，冰冷的现实让很多患者、医生和感兴趣的医药公司充满了挫败感。

这么多的药物都遭遇了“滑铁卢”，问题出在哪里？一个重要因素是：寻找高级别胶质瘤“可成药靶点”实在是太难了！首先，很难找到这样一个靶点，它能够提供相应的通路和机制以达到治疗效果；其次，即便能够识别出这种通路或机制，也很难找到与之相关的化合物；最后，即便找到了这样的化合物，它们往往毒性太强，或者无法长时间在患者体内维持足够高的浓度。

难以进入大脑内杀伤肿瘤，是开发相关疗法的另一只拦路虎。为它们无法通过血脑屏障——该屏障的存在是为了保护大脑，使其免受有害物质（如传染性病原体、毒素和其他在血液中循环的化合物）的侵入。结果便是，很多原本被看好的药物在体外和动物模型中产生了非常好的数据，但放在临床环境中测试时，它们最终失败了。

事情还没完，高级别胶质瘤还有一个可恨之处，这便是它的异质性。因此，即便某种疗法对某些癌细胞产生了效果，但并不是对所有癌细胞都管用。

不过，不管是对手的强大还是失败者的前车之鉴，都没有让Oncoceutics裹足不前，患者的心声让他们逆流而上，并且开发出了一种颇具潜力的候选药物——ONC201。

瞄准组蛋白H3 K27M突变

ONC201是一种小分子药物，能够有效穿越血脑屏障，且在杀灭癌细胞的同时不损害正常细胞。研究表明，这种药物对胶质瘤中具有特定基因突变，即组蛋白H3 K27M突变的患者特别有效。目前，H3 K27M突变型胶质瘤预后极差，并且复发后缺乏有效疗法。

ONC201采用了一种独特的作用机制：通过拮抗多巴胺受体D2（DRD2）起作用。多巴胺是人体一种重要的神经递质，主要通过与其受体结合发挥作用，多巴胺D2受体是多巴胺受体家族中的一员，在胶质瘤细胞的增殖中起正向调控作用。DRD2的拮抗作用已被证明会激活整合应激反应（integrated stress response）和抑制Ras信号通路，这两者均已在肿瘤学中被证明具有临床效果。例如，整合应激反应能够导致细胞分裂的终止并促进细胞的凋亡。“多巴胺有效地‘滋养’了这种癌症，阻断了多巴胺受体，便在一定程度上阻断了癌症的发展。”在接受了ONC201的治疗后，不少患者的肿瘤明显缩小。

值得注意的是，ONC201只与DRD2结合，它没有阻断所有的多巴胺受体，在接受ONC201治疗的近400名患者中，还没有发现过度阻断多巴胺通常带来的副作用，如类似帕金森病的症状。此外，这种药物只需一周口服一次，非常方便。2018年12月，ONC201被美国FDA授予快速通道资格，适应症为复发性H3 K27M突变型高级别胶质瘤成人患者。

值得一提的是，按照Oncoceutics的规划，ONC201将不仅仅满足成人患者的需求，同样也能为儿童患者带来益处。为儿童开发药物面临着双重压力：其一，需要特别当心剂量；其二，需要考虑儿童患者的肿瘤生长方式不一样。

还有一个令人头疼的问题是，按照FDA的惯例，开展关于生存期的研究需要有一个对照臂，这意味着有一半的患者服用药物，另一半患者不服用。这放在孩子身上很难行得通，因为几乎没有哪位家长会接受这样一个事实：自己的孩子参加了一个试验，在那里他们有一半的可能拿到的是安慰剂！

作为应对方案，Oncoceutics已与儿童肿瘤协作组（Children’s Oncology Group）展开合作，并开发了一种算法，根据儿童的体重、体表面积及成人的剂量，为儿童找到合适的剂量。此外，他们也在与FDA进行更深入的沟通与合作。

目前，ONC201正在进行单药测试，但Oncoceutics也计划联合放疗，用于高级别胶质瘤一线治疗。除去ONC201，Oncoceutics还在开发两种化合物，即ONC206和ONC212，它们与ONC201具有相同的三环核心结构。Oncoceutics希望在对抗其他疾病，如白血病等方面也能够有所建树。(生物谷Bioon.com）