Cell：揭示生长中的细胞加快转录速度的机制

与不断扩张的公司增加劳动力的方式类似，细胞在增大时也必须提高内部生物分子的产量，以保持健康。20 世纪 70 年代，生物学家发现，这种规模化的生物合成取决于更快的转录速度。然而，在此后的半个世纪里，加快转录速度背后的机制仍不清楚。

如今，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员成功地破解了这一难题。他们发现，生长中的细胞之所以能产生所需的 RNA，是因为一种名为 RNA 聚合酶 II（RNAPII）的关键酶的可用性在不断增加，而这种酶的可用性会随着细胞大小的增加而增加。这种酶与 DNA 结合，制造信使 RNA（mRNA），一种向细胞的蛋白制造工厂传递指令的重要分子。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“RNA polymerase II dynamics and mRNA stability feedback scale mRNA amounts with cell size”。

这样，不同大小的细胞就能按比例将其生物分子保持在近乎恒定的浓度，并在生长过程中继续高效运作。除了为基本的细胞生物学带来新的启示之外，这些发现还具有重要意义，因为生物合成比例放大的破坏很可能在细胞退化、导致疾病和衰老的过程中扮演重要角色。

论文第一作者、斯坦福大学人文与科学学院生物学教授Jan Skotheim实验室博士后研究员Matthew Swaffer说，“在这项新的研究中，我们回答了一个长期存在的问题：转录是如何随细胞大小而增加的？随着细胞的生长和变大，它们需要增加内部一切物质的合成，如今我们对其中的过程和机制有了更好的了解。”

在他们的研究中，这些作者还发现了一种补充机制，当细胞变得太大，RNAPII 根本不够用时，这种机制就会启动。以某种方式，mRNA 分子的稳定性增加了，使细胞至少能暂时保持整体生物学平衡，从而延长其寿命。

Skotheim说，“转录几乎与细胞大小成正比，因为在较大的细胞中，RNAPII分子数量的增加会推动转录的增加，但这对最大的细胞来说是不够的。我们发现了一种新的反馈机制，当 mRNA 的浓度开始下降时，它就会稳定下来。这两种机制共同作用，能够在很大的细胞大小范围内维持mRNA浓度。”

追踪关键生物分子

为了得出这些见解，Swaffer首先查看了已知对转录至关重要的生物分子清单。然后，Swaffer设计了一个实验，在这个实验中，酵母细胞只能使用常规数量关键生物分子的一半来驱动转录。然后，Swaffer及其同事们测量了与这些生化物质浓度改变有关的转录效果。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2023.10.012

有趣的是，除了 RNAPII 外，Swaffer测试的任何生物分子都丝毫不影响转录。Skotheim说，“这项新研究的一大惊喜是，我们可以移除这些转录因子典型含量的一半，而转录基本上没有变化。导致转录下降的唯一原因是移除了一半数量的RNAPII。”

基于这一直接的发现，这些作者构建了一种动态平衡模型，说明细胞大小和 RNAPII 驱动的转录率如何保持同步。当单靠转录无法再充分扩大细胞规模时，增强 mRNA 持久性的附加机制就会启动。Swaffer 目前正在研究当转录本身无法再在细胞中充分扩大时，这种新发现的 mRNA 稳定性背后的生物学原理。

与衰老和疾病的联系

总之，这些发现为了解细胞的生长、成熟和最终衰退提供了一个新的窗口。因此，越来越多的研究开始将生物合成的下降与细胞功能联系起来。例如，在这种生物合成放大存在障碍的超大型细胞中，生长率急剧下降，细胞间的沟通中断，基因激活失灵。

处于这种状态的细胞就是所谓的细胞衰老（cellular senescence）。这样的细胞不能再像正常细胞那样增殖，但也不会死亡。相反，衰老细胞会导致组织和器官功能障碍、炎症和其他健康问题。

此外，反过来看细胞的大小，人体内最小的细胞是干细胞，但所有其他类型的细胞都是由干细胞产生的。不过，随着有机体的衰老，干细胞的体积会增大，并丧失部分制造新细胞的能力。

Skotheim说，“随着细胞变得越来越大，我们在这项新研究中描述的转录扩大和mRNA稳定机制变得不足，那么你就会观察到mRNA浓度下降，细胞开始不能很好地工作。我们如今的假设是，这种mRNA平衡的破坏是细胞走向衰老的第一步，我们计划在未来的研究工作中检验这一假设。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Matthew P. Swaffer et al. RNA polymerase II dynamics and mRNA stability feedback scale mRNA amounts with cell size. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2023.10.012.

Study reveals mechanisms behind how growing cells maintain their mojo by scaling up biosynthesis
https://phys.org/news/2024-01-reveals-mechanisms-cells-mojo-scaling.html