全球首例！科学家用“分子剪刀”改写肾脏血型，O 型血患者移植难题迎突破

全球器官移植等待名单上，每 9 分钟就有 1 人因等不到匹配器官离世，而血型不兼容是最棘手的阻碍之一——O 型血患者占等待名单的 50% 以上，却只能接受 O 型器官，等待时间比其他血型患者长 2-4 年，无数人在 “血型壁垒” 前错过生机。

如今，加拿大不列颠哥伦比亚大学与中国四川大学华西医院等团队发表在《自然・生物医学工程》的研究，实现了全球首例人类肾脏血型转换：将 A 型肾脏用酶 “改造” 成通用 O 型并成功移植，为器官移植带来革命性突破。

传统 ABO 血型不兼容肾移植依赖 “患者去敏化” 方案，通过血浆置换清除患者体内抗 A/B 抗体，再用强效免疫抑制剂抑制免疫反应。这种方法不仅费用高昂，还会增加感染风险（因免疫过度抑制）和出血风险（因血浆置换影响凝血功能），且仅适用于活体捐献——毕竟血浆置换需数天准备，遗体捐献器官根本等不起。研究负责人 Stephen Withers 教授形象地比喻：“传统方案像为穿别人的鞋而削掉自己的脚，我们则直接改造‘鞋子’。”

这种 “供体中心” 策略的核心，是两种 2019 年发现的特异性酶——FpGalNAc 脱乙酰酶和 Fp 半乳糖苷酶。它们像精准的 “分子剪刀”，能剪下 A 型血红细胞和器官血管内皮表面特有的 N - 乙酰半乳糖胺（A 抗原），暴露出 O 型血的基底结构（H 抗原），从根源上避免受者抗体攻击。研究团队先在实验室验证：在 4℃低温环境（器官保存常用温度）下，将酶加入改良的肾脏灌注液（KD-40，含葡聚糖 - 40 增强酶活性），仅用 1μg/ml 的酶浓度，30 分钟内就能清除 A 型红细胞 99% 的 A 抗原，且红细胞活性、渗透压耐受性均不受影响；对人类 A 型主动脉组织处理 4 小时，A 抗原清除率达 86.4%，血管内皮细胞标记物 CD31 表达正常，证明酶仅作用于 A 抗原，不损伤器官结构。

随后，团队在临床常用的低温机械灌注（HMP）系统中测试：对 3 个废弃的 A 型肾脏灌注含酶的 KD-40 溶液 2 小时，A 抗原清除率达 92.8%，H 抗原表达提升 15.3 倍，且肾脏血管完整性完好。为验证安全性，他们用体外 ABO 不兼容移植模型——将改造后的肾脏用高滴度抗 A 抗体的 O 型血浆灌注 4 小时，结果改造后的肾脏始终保持粉红色，无血栓和红细胞淤积；而未改造的 A 型肾脏 5 分钟就开始发黑，4 小时后出现大量微血管血栓。更关键的是，改造组肾脏几乎不结合抗 A 抗体，肾小球和肾小管毛细血管中仅检测到微量抗体沉积，彻底避免了抗体介导的损伤。

基于这些结果，团队开展了首例人体试验：将 1 个废弃的 A 型肾脏用 HMP 系统酶解 2 小时（A 抗原清除率 96.4%），改造成 “通用 O 型肾”，移植给一位脑死亡的 O 型血受者——这位受者抗 A 抗体滴度极高（IgG 1:256、IgM 1:8），按常规移植必然发生超急性排斥。移植后 2 小时，肾脏就恢复粉红色并出现搏动，24 小时内产生 1300ml 尿液，证明功能正常；前 2 天的病理活检显示，无超急性排斥或 T 细胞介导排斥的迹象，肾小球和血管中几乎无抗体和补体沉积，彻底打破了 “不兼容移植必发急性排斥” 的定律。

直到移植后第 3 天，情况出现变化：肾脏中约 47.5% 的 A 抗原开始再生，伴随少量补体 C4d 沉积；第 4 天出现轻度肾小球炎和肾小管毛细血管炎，符合抗体介导排斥（AMR）的早期表现，但 Banff 评分（移植病理评分标准）远低于临床超急性排斥病例——后者常出现大量血栓和出血，而改造肾脏仅见散在红细胞淤积。单细胞测序揭示了一个关键信号：移植后第 7 天，肾脏内皮细胞中耐受相关基因（如抗凋亡基因 HMOX1、补体抑制基因 CD55 和 Clusterin）表达显著上调，提示器官可能在与免疫系统 “协商” 长期耐受，这在传统不兼容移植中从未观察到。

这项技术的意义远超一次试验：对公平性而言，目前 O 型肾脏因 “通用” 常被优先分配给 A/B 型患者，O 型患者却无选择，而血型转换能让 O 型患者使用 A 型肾脏，打破分配不公；对器官库而言，A 型肾脏占捐献器官的 30% 左右，转换后可使 O 型患者可用器官增加 15-20%，大幅缩短等待时间；对安全性而言，无需对患者进行血浆置换和强效免疫抑制，感染、出血风险显著降低；更重要的是，它首次让遗体捐献器官用于血型不兼容移植成为可能——遗体器官取出后需快速移植，酶改造仅需 2 小时，完全适配临床流程。

不过，技术走向临床仍需解决关键挑战：一是 A 抗原再生，目前移植后 2 天就开始出现，团队计划探索 “移植后定期酶输注” 或 “优化酶稳定性延长作用时间”；二是临床转化，衍生公司 Avivo Biomedical 已获得技术授权，正推进酶制剂的合规性研究，目标 3 年内进入人体临床试验；三是扩大应用，团队已在 A 型肺脏中实现 80% 的 A 抗原清除，未来有望拓展至心脏、肝脏等器官，甚至改写输血医学——让 A 型血通过酶解变成通用 O 型血。

从实验室里的 “分子剪刀” 到手术室里的移植突破，这项研究证明基础科学能直接改写患者命运。对全球数百万等待器官的人来说，血型或许不再是生死之间的阻碍，而这把 “剪刀”，正剪开一个更公平、更有希望的移植新时代。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zeng, J., Ma, M., Tao, Z. et al. Enzyme-converted O kidneys allow ABO-incompatible transplantation without hyperacute rejection in a human decedent model. Nat. Biomed. Eng (2025). doi：10.1038/s41551-025-01513-6