新冠疫情：全球200万例！阿斯利康创记录启动全球试验，BTK抑制剂Calquence治疗细胞因子风暴！
来源：本站原创 2020-04-15 11:04
2020年04月15日讯 /生物谷BIOON/ --目前，国外新冠肺炎疫情仍在迅速蔓延。根据百度《新型冠状病毒肺炎疫情实时大数据报告》，截止2020年04月15日11时，全球累计确诊逼近200万例（199.9466万例），国外累计确诊超过191.5万例、死亡超过12.3万例。其中，美国累计确诊超过61.3万例，死亡2.6万例。新冠疫情形势空前严峻，各国政府正
2020年04月15日讯 /生物谷BIOON/ --目前，国外新冠肺炎疫情仍在迅速蔓延。根据百度《新型冠状病毒肺炎疫情实时大数据报告》，截止2020年04月15日11时，全球累计确诊逼近200万例（199.9466万例），国外累计确诊超过191.5万例、死亡超过12.3万例。其中，美国累计确诊超过61.3万例，死亡2.6万例。
新冠疫情形势空前严峻，各国政府正在紧急授权，将有潜力的药物/疗法用于重症新冠肺炎的治疗，其中包括抗逆转录病毒药物、抗疟疾药物、抗炎药、康复期血浆等。当前，有多家药企已经投身新型冠状病毒肺炎（COVID-19）药物/疫苗研发行列。
近日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布启动一项随机全球临床试验，评估Calquence（acalabrutinib，阿卡替尼）治疗重症患者COVID-19感染相关的过度免疫反应（细胞因子风暴）的潜力。
该试验设计基于强有力的科学证据及早期临床数据，支持了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）通路在炎症细胞因子产生中的作用。Calquence是新一代高度选择性BTK抑制剂，目前已被批准治疗某些疗效的血液癌症。
这项名为CALAVI的试验基于Calquence的早期临床数据，显示BTK抑制引起的炎症减少似乎可以减轻COVID-19引起的呼吸窘迫的严重程度。该试验的目的是评估：在有危及生命的COVID-19症状的患者中，评估Calquence添加至最佳支持治疗（BSC）减少死亡率和辅助通气需求的有效性和安全性。
该试验是一项大规模、随机、开放标签、多中心、全球性试验，采用了两部分、以患者为中心的设计，该设计在创纪录的时间内开发出，以加速数据采集和分析。该试验第一部分是随机（2:1）设计，在住院但未进行辅助通气和未进入重症监护病房（ICU）的患者中，评估Calquence添加至当前的BSC，并与单用BSC进行对比。第二部分在有更多严重呼吸并发症的ICU患者队列中开展，评估Calquence添加至BSC。主要终点测量辅助通气的使用或死亡。
阿斯利康肿瘤研发执行副总裁José Baselga表示：“通过这项试验，我们对科学界的新见解作出了回应，并希望证明在最佳支持性护理（BSC）中加入Calquence可以减少患者使用呼吸机的需求，提高患者的生存机会。这是阿斯利康历史上启动最快的临床试验。”
美国国家癌症研究所（NCI）淋巴恶性肿瘤科主任Louis M.Staudt博士表示：“鉴于BTK蛋白在调节炎症方面的作用已被充分证明，用Calquence抑制BTK有可能为晚期COVID-19肺病患者提供临床益处。与所有新疗法一样，有必要从临床试验中收集数据，以便了解患者最佳和最安全的治疗方案。”
这项试验预计将在未来几天在美国和欧洲几个国家开放。美国NCI医学博士Wyndham H.Wilson将担任本次试验的首席调查员、Louis M.Staudt博士将担任高级研究员。
COVID-19：这是由严重急性呼吸道综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的一种新的大流行性疾病。大多数COVID-19病例（约80%）是轻度呼吸道疾病。然而，部分患者需要住院治疗，主要是由于肺炎，并能迅速发展为严重急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合症（ARDS），这与高死亡率相关。通过调节肺巨噬细胞、树突状细胞和/或中性粒细胞，病毒诱导的细胞因子风暴或“超免疫反应”被认为是这些患者中ARDS的主要致病机制。
Calquence：这是新一代选择性BTK抑制剂，与BTK共价结合，从而抑制其活性。在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、运输、趋化和粘附所必需的多个通路的激活。在美国和其他一些国家，Calquence被批准用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及套细胞淋巴瘤（MCL）。
BTK抑制：在肺巨噬细胞中，BTK是TNFa、IL-6、IL-10和MCP-1等多种细胞因子和趋化因子产生的关键调节因子。BTK抑制降低了这些细胞因子的产生，因此是减少COVID-19呼吸系统并发症的一个有前途的策略。
有证据表明，失调的BTK依赖性巨噬细胞信号可能是SARS-COV-2过度炎症反应的核心，并在COVID-19肺炎和ARDS中发挥作用。巨噬细胞中的TLR3、TLR7和TLR8能识别SARS-COV-2等病毒的单链RNA，并通过BTK依赖性激活NF-kB和IRF3启动信号传导，从而触发多种炎性细胞因子和趋化因子的产生。在淋巴结恶性肿瘤患者中，治疗性抑制BTK导致促炎细胞因子和趋化因子降低，这支持了BTK抑制的作用。在小鼠流感模型中，也观察到了类似的发现，BTK抑制也降低了这些炎症介质，并将小鼠从致命的急性肺损伤中解救出来。（生物谷Bioon.com）
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