Nature子刊: RIOK2是人类血细胞发育的主要调节因子

贫血是衰老、慢性肾脏疾病、炎症性疾病和血液系统恶性肿瘤的主要共病。然而，在血细胞发育中调控造血分化的转录网络仍未完全确定。在此，作者报道了非典型激酶RIOK2(右开放阅读框架激酶2)是一种主要的转录因子(TF)，它不仅能促进红系分化，而且能同时抑制原代人类干细胞和祖细胞的巨核和骨髓生成。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34937919/

据报道，RIOK2是40s前核糖体生物发生和细胞质翻译的关键成分。在这里，作者揭示了RIOK2的一个意想不到的功能，它作为一个主要的转录调节因子，通过它的N端DNA结合的WHTH结构域(也结合了它的两个TADS)来驱动造血谱系的承诺。然而，RIOK2的c端是否含有额外的TADs和/或trd，以及它们是否与n端wHTH结构域功能整合以促进RIOK2的转录能力尚不清楚。

这项研究进一步引发了人们的猜测，即RIOK2可能利用其激酶和/或ATPase功能来修饰其辅助激活因子/辅助抑制因子，以差异地调节其靶标的转录结果。然而，RIOK2对转录和翻译机制的前所未有的参与使得RIOK2成为一种罕见的蛋白质，值得进一步研究它可能参与其他细胞过程。

GATA1被认为是主要的红系转铁蛋白。本研究发现GATA1和RIOK2之间的正反馈回路驱动红细胞分化，这为治疗痢疾提供了新的机会。GATA1和GATA2的造血系特异性表达水平由转录程序动态调控。GATA1主要在红系、巨核系和嗜酸性粒细胞中表达，而GATA2在HSPC中高表达。

在红细胞生成过程中，GATA2向GATA1的表达发生动态转变，这被称为GATA开关。因此，GATA1在几个基因组位点取代GATA2来驱动红细胞生成。由于RIOK2促进GATA1和抑制GATA2在原代人HSPC中的表达，作者认为RIOK2驱动的转录网络可能在GATA开关中发挥关键作用。与这一观点一致，作者的观察到RIOK2的缺失不仅阻碍了红系分化，而且保留了相当一部分HSPC的祖细胞状态，进一步证明RIOK2在红细胞生成过程中调节GATA开关。

此外，作者提供的证据表明，RIOK2在转录水平上调节造血过程中其他关键的谱系特异性TF，如SPI1、RUNX3和KLF1。因此，该研究发现鼓励重建现有的调控造血的转录网络图，并将RIOK2定位为这些调控网络的一个组成部分，这些调控网络决定了造血干细胞分化过程中的谱系命运。进一步的研究将研究RIOK2如何上调一些TF的表达，同时下调其他TF的表达，以微调造血谱系承诺，这是T-bet等细胞命运的其他主要转录调控因子的特征。

RIOK2是人类血细胞发育的主要调节因子

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鉴定RIOK2是控制几个造血谱系的主要转录调控因子，极大地促进了我们目前对造血分化基础上的转录格局的理解，并开辟了新的探索领域。对整个基因组中RIOK2结合的从头基序的全面分析将扩大我们对RIOK2转录组调控网络的洞察力。

作者的发现可能会导致针对这些新发现的造血调控网络的新方法，这些网络可能与MDS和其他血液疾病(如急性髓细胞白血病和CKD贫血)相关。最后，对RIOK2介导的转录途径的研究以及对RIOK2上游调控的评估将为治疗老年性贫血、慢性肾脏疾病、炎症性疾病以及其他血液疾病提供新的靶向选择。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shrestha Ghosh et al. Identification of RIOK2 as a master regulator of human blood cell development. Nat Immunol. 2022 Jan;23(1):109-121. doi: 10.1038/s41590-021-01079-w.