Nat Commun：科学家识别出有望帮助开发男性避孕药的潜在遗传靶点

在多个哺乳动物物种中发现一个特殊基因或许就能为开发人类和动物的高效、可逆的非激素男性避孕药物铺平道路；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“ARRDC5 expression is conserved in mammalian testes and required for normal sperm morphogenesis”的研究报告中，来自华盛顿州立大学等机构的科学家们通过研究在小鼠、猪、牛和人类的睾丸组织中发现了名为Arrdc5基因的表达，当在小鼠机体中敲除Arrdc5基因的表达时，就只会在雄性动物中产生不育表型，并影响其机体的精子数量、运动和形状。

研究者Jon Oatley表示，这项研究中我们首次识别出了Arrdc5基因仅会在睾丸组织中表达，且其在机体的其它地方并不表达，同时多个哺乳动物都会表达该基因，当Arrdc5基因在雄性体内失活或被抑制时，雄性机体就会制造出不能让卵细胞受孕的精子细胞，而这或许就是男性避孕药开发的主要目标。

尽管其它分子靶点已经被确定为开发潜在的男性避孕药的基础，但Arrdc5是雄性睾丸所特有的，且在多个物种中都表达；重要的是，缺失该基因会导致机体严重不育，从而产生一种称之为少弱畸精子症(oligoasthenoteratospermia或OAT)的情况，这种情况是人类男性不育症最常见的诊断结果，主要表现为精子产生量的减少、活力减缓、形状扭曲，从而使精子无法与卵子正常结合。这项研究中，研究者发现，缺少Arrdc5基因的雄性小鼠的精子产生量会减少28%，且所产生精子的移动速度要比正常小鼠慢2.8倍，而且大约98%的精子的头部和中段都会表现出异常。

本文研究结果表明，Arrdc5基因所编码的蛋白是正常精子产生所需要的，下一步研究人员将会继续研究设计一种新型药物来抑制该蛋白的产生或功能。而破坏该蛋白并不需要任何激素干扰，而这是男性避孕的一个关键障碍，因为在男性机体中睾酮除了帮助产生精子之外还发挥着其它作用，包括建立骨骼量和肌肉力量，以及促进红细胞的产生，设计一种靶向作用该蛋白的药物或能使其作为一种避孕药物而被逆转。

科学家识别出有望帮助开发男性避孕药的潜在遗传靶点。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-37735-y

研究者表示，你并不像抹去制造精子的能力，只是阻断正在制造的精子被正确地产生，从理论上来讲，当你开始停止用药时，精子就会再次开始正常制造。为此，研究者Oatley和Mariana Giassetti已经申请了一项临时专利，旨在基于该基因和其所编码的蛋白开发一种新型的男性避孕药。由于该基因在整个哺乳动物物种中都存在，这一知识或许就有望在动物中使用，研究人员分析了哺乳动物机体DNA和蛋白质序列的现有生物学数据，结果发现几乎所有已知的哺乳动物都携带该基因，这或许就有望帮助研究人员开发用于雄性牲畜的避孕药物，未来或许就有望替代阉割手段，作为控制牲畜繁殖的一种方式。

然而，研究人员最初的研究重点是让人类更多地控制自己的生殖能力，尽管目前存在许多用于女性的节育措施，但其并不总是有效或广泛使用，而且据联合国数据显示，全球有超过一半的怀孕仍然是意外怀孕。开发出一种能遏制人口增长并阻断意外怀孕的方法对于人类的未来非常重要，目前，除了手术之外，研究人员在男性群体中并没有更加有效的避孕手段，而且仅有一小部分男性会选择输精管切除术，如果研究人员能开发出一种针对男性有效的避孕措施或药物，其或许会产生非常深远的影响。

综上，本文研究识别出ARRDC5或许能作为哺乳动物机体精子产生的一个必要的调节子，考虑到抑制蛋白分子能作为细胞信号和泛素化的调节器，ARRDC5或许就有望成为一种潜在的男性避孕药物的作用靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Giassetti, M.I., Miao, D., Law, N.C. et al. ARRDC5 expression is conserved in mammalian testes and required for normal sperm morphogenesis. Nat Commun 14, 2111 (2023). doi：10.1038/s41467-023-37735-y