2022年HIV研究进展第5期

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

生物谷小编梳理了一下近期生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

1.Nat Med：新研究在治愈HIV感染目标上取得新的进展

doi:10.1038/s41591-022-02023-7

大约40年来，全世界的科学家们一直在努力寻找治愈HIV感染的方法。如今，在一项新的1b/2a期、开放标签、随机对照试验中，来自丹麦奥胡斯大学和美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员在这一个目标上取得新的进展。相关研究结果于2022年10月17日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Early intervention with 3BNC117 and romidepsin at antiretroviral treatment initiation in people with HIV-1: a phase 1b/2a, randomized trial”。论文通讯作者为奥胡斯大学病毒转化研究教授Ole Schmeltz Søgaard博士说。

临床试验设计及参与者流程图。图片来自Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-02023-7。

在这项临床试验中，这些作者调查了在ART药物治疗开始后不久，用一种具有CD4结合位点的单克隆抗HIV-1抗体3BNC117对新诊断的HIV-1患者进行早期干预，然后用一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂romidepsin，是否会改变HIV-1感染的进程（NCT03041012）。该试验在丹麦的五家医院和英国的两家医院进行。主要终点是分析初始病毒衰减动力学和从基线到第365天含有完整HIV-1前病毒的CD4+T细胞的频率变化。次要终点包括从基线到第365天受感染的CD4+T细胞和病毒特异性CD8+T细胞免疫力的变化、ART药物治疗前血浆HIV-1 3BNC117敏感性、安全性和耐受性以及从第400天开始的12周分析性ART药物治疗中断期间失去病毒学控制的时间。

在接受随机分配治疗的55名新诊断的HIV-1感染者（5名女性和50名男性）中，这些作者发现，与仅接受ART药物治疗相比，早期3BNC117治疗加上或不加上罗米地辛可提高血浆HIV-1 RNA衰减率。此外，与仅接受ART药物治疗相比，3BNC117治疗加速了受感染的免疫细胞的清除。在这四组参与者中含有完整HIV-1前病毒的CD4+T细胞的频率都明显下降。在第365天，与仅接受ART药物治疗相比，早期3BNC117+罗米地辛与HIV-1 Gag特异性CD8+T细胞免疫力增强有关。观察到的3BNC117病毒学和免疫学效应在ART药物治疗前血浆HIV-1包膜蛋白序列对抗体敏感的个体中最为明显。这些结果没有按性别分类。不良事件为轻度至中度，各组之间相似。在20名参与者的12周分析性ART药物治疗中断期间，接受3BNC117治疗的携带敏感性HIV-1毒株的个体比其他参与者更有可能保持病毒学控制。

综上所述，这些作者作出结论，在ART药物治疗开始时，3BNC117能增强血浆中HIV-1病毒和受感染免疫细胞的消除，增强HIV-1特异性CD8+免疫力，并与携带对3BNC117敏感的HIV-1毒株的个体中的持续无ART病毒学控制有关。这些发现有力地支持了在ART药物治疗启动时进行干预，作为限制HIV-1长期存在的策略。

2.JAIDS：感染HIV的儿童神经发育受损的风险更大

doi:10.1097/QAI.0000000000003052

在一项新的研究中，来自美国罗彻斯特大学、赞比亚大学和卢萨卡顶点医科大学的研究人员发现，尽管HIV疾病得到了很好的控制，但感染了HIV的儿童在神经系统评估中的表现明显更差，这表明他们可能面临着认知和心理健康问题。然而，该研究还表明，早期干预---更好的营养和抗逆转录病毒疗法---可能有助于缩小差距。相关研究结果发表在2022年10月1日的Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes期刊上，论文标题为“Longitudinal Cognitive Outcomes in Children With HIV in Zambia: 2-Year Outcomes From the HIV-Associated Neurocognitive Disorders in Zambia (HANDZ) Study”。

论文通讯作者、罗切斯特大学医学中心神经学与儿科助理教授David Bearden博士说，“HIV仍然是一个主要的全球健康负担，众所周知，在分娩期间暴露于这种病毒的儿童随着年龄的增长，出现神经认知和精神问题（如抑郁症）的风险更大。这项新的研究试图了解这些问题是否持续存在并随着时间的推移变得更加明显，以及我们是否可以预测哪些人会在认知方面做得很好，哪些人不会。”

这些新发现来自赞比亚HIV相关神经认知疾病（HIV-Associated Neurocognitive Disorders in Zambia, HANDZ）研究，这是一项正在进行的纵向研究，对600名8至18岁的HIV阳性和阴性赞比亚儿童进行为期5年的跟踪调查。HANDZ研究的参与者被要求完成一系列的神经认知评估，为此使用一种叫做美国国立卫生研究院（NIH）的认知工具箱（NIH Toolbox Cognition Battery）来测量几种认知过程，包括处理速度、反应时间、记忆和执行功能。这些作者发现，与HIV阴性的同龄人相比，HIV阳性儿童在基线时的认知能力明显较差，在两年的研究期间也没有改善。

这些数据表明干预措施可以改善神经系统的功能。营养不良或遭受更严重的HIV感染的儿童在评估中表现更差。

3.eBioMedicine：肠道菌群或会促进机体对HIV感染的易感性

doi:10.1016/j.ebiom.2022.104286

肠道微生物组的改变或许与HIV感染有关，但在横断面研究中研究人员很难确定HIV与其它因素对机体肠道微生物组的相对影响效应。近日，一篇发表在国际杂志eBioMedicine上题为“Gut dysbiosis and inflammatory blood markers precede HIV with limited changes after early seroconversion”的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校等机构的科学家们通过研究发现，特定的肠道菌群（包括一种对于机体健康肠道微生物组非常重要的细菌）或许在获得性HIV感染的个体与未被感染的个体中存在一定的差异。

相关研究结果表明，肠道微生物组或许会让个体处于HIV感染的风险之中，研究者Jennifer Fulcher教授说道，这是一个需要深入研究的重要领域，其或能帮助理解是否以及这些细菌如何影响HIV的传播，基于微生物组的疗法或许正在逐渐成为一个具有巨大潜力的研究领域，随着进一步的研究，其或许有望成为一种帮助预防HIV感染和传播的新方法。众所周知，慢性HIV感染和肠道细菌改变之间存在着某种关联，于是研究人员就想通过研究深入理解当HIV感染后这些改变是何时开始发生的。

图片来源：https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00468-6/fulltext

为此，他们对27名男性同性恋者进行研究，在其感染HIV之前和之后收集并分析其肠道微生物组的样本，随后将研究结果与28名有类似感染行为风险但未感染HIV的男性机体的肠道微生物组样本的研究结果进行了比较；结果表明，在第一年里，受感染男性的肠道菌群几乎并未发生改变，然而随后他们发现，相比未感染的男性而言，获得性HIV感染的男性甚至在被感染之前其机体的肠道菌群就已经存在了差异。

具体而言，相比未感染的高危对照个体而言，受感染的男性机体肠道中的拟杆菌属细菌（Bacteroides species）的水平降低了，而埃氏巨型球菌(Megasphaera elsdenii)的水平则升高了，前者是一种普遍存在于下部肠道的细菌，其在维持机体健康的肠道环境方面扮演着重要的代谢功能，而后者则在人类肠道中的功能未知。研究人员还发现，相比匹配的对照个体而言，感染HIV的男性在感染前，其机体中炎性细胞因子和生物活性脂质的水平会升高，这两种物质均与机体的系统性炎症发生有关，这就提示，机体或许一直在抵御这些感染或损伤。

4.JAMA：综述文章揭示HIV感染和机体患心脏疾病之间的神秘关联！

doi:10.1001/jama.2022.15078

近日，一篇发表在国际杂志JAMA上题为“Association of HIV Infection With Cardiovascular Pathology Based on Advanced Cardiovascular Imaging”的综述文章中，来自英国的科学家们回顾了HIV感染和机体心肌或动脉疾病之间的关联。

这篇综述报告中，研究人员共对45项研究进行了综合性地分析和回顾，研究者表示，除了AIDS外，HIV感染者更有可能会死于其它的原因，而其主要的死亡原因或许就是心脏病了；然而，目前研究人员并未深入理解为何HIV感染者患心脏疾病的风险更高，以及是否HIV会直接影响机体的心肌或向心肌供应的动脉。

图片来源：https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2796250

研究人员收集了所有使用先进成像技术的研究报告，旨在更好地理解HIV感染影响机体心脏健康的潜在途径，其中很多研究都来自发达国家，尽管HIV感染的全球负担主要流行于撒哈拉以南非洲地区，此外，大多数被研究的个体都是老年男性，尽管全球HIV人群中很多都是年轻女性。分析结果表明，有超过三分之一的研究都揭示了HIV感染和机体心脏动脉疾病之间的关联；然而，这些研究结果表明，这种关系的强度或许存在很大的差异；而近一半的研究也都揭示了HIV感染和心肌疾病之间的关联，但这种关系的强度也存在一定的差异。

文章第一作者Jonathan Hudson说道，如今HIV慢慢转变成为了一种慢性疾病，感染者可以存活地更久，而其患心脏病的风险或许会更高，至关重要的是，我们试图去理解HIV和AIDS如何诱发心脏病，而相关研究结果或许表明，这一问题尚未得到解决，此外，相关研究还指出，目前研究人员迫切需要在低收入国家开展大量研究，尤其是撒哈拉以南非洲地区，因此该地区人群的HIV负担最大。

5.Nature：重大进展！一种缓慢给送、剂量递增的疫苗接种策略有望让身体产生强效中和HIV的抗体

doi:10.1038/s41586-022-05216-9

在一项新的研究中，来自美国拉霍亚免疫学研究所、斯克里普斯研究所和加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员发现了免疫系统如何能够转变为一种抗体制造机器，能够中和目前最难以捉摸的病毒之一：HIV。相关研究结果于2022年9月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Long-primed germinal centres with enduring affinity maturation and clonal migration”。

多年来，Crotty和他在拉霍亚免疫学研究所传染病与疫苗研究中心以及斯克里普斯研究所领导的HIV/AIDS疫苗开发联盟（CHAVI-ID）中的合作者，一直致力于解决HIV疫苗的难题。Crotty实验室共同领导了一些关键性的研究，涉及有前途的新疫苗成分的使用以及如何最好地激活B细胞来对抗HIV。

这项新研究揭示了延长B细胞在生发中心进化的时间的重要性：美国杜兰国立灵长目研究中心的研究合作者每两天给恒河猴进行一次免疫接种，为期12天。这一系列的七次接种疫苗包含了剂量递增的HIV抗原，以便让免疫系统学会靶向HIV。

持续较长时间的生发中心可增强抗体质量。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05216-9。

一组恒河猴没有再次接种疫苗，但另外两组恒河猴在10周后接受了加强疫苗接种。这些作者随后通过检查这些恒河猴的淋巴结来追踪免疫反应。他们还监测了生发中心的B细胞发育。他们的研究显示，生发中心保持活跃，B细胞在最初的七针系列疫苗接种后的六个月内继续进化。正如Sutton指出的那样，这项研究被设定为在六个月后结束，但如果该研究继续下去，生发中心可能会持续更长时间。

那么高度进化的B细胞是如何衡量的呢？这些作者进行了基因测序分析，以分析免疫细胞记忆和抗体结合能力。他们发现，接种了七针系列疫苗但未接种加强疫苗的恒河猴在六个月后有一个稳定和持久的抗HIV抗体群体。这些未接种加强疫苗的恒河猴也有更多的免疫细胞（滤泡辅助T细胞）准备好识别HIV抗原并启动B细胞进行战斗。接种加强疫苗的恒河猴在接种加强疫苗后确实出现抗体数量的第二次“高峰”，但它们最终没有获得同样高质量的抗体。这种缓慢给送、剂量递增的策略得到了回报。大剂量的抗原可能给了免疫系统足够的病毒“味道”，使生发中心准备好保持开放，并促使B细胞尽可能长时间地进化以应对感知到的威胁。

6.Adv Sci：基于牛粘蛋白的合成预防凝胶可预防HIV和疱疹病毒传播

doi:10.1002/advs.202203898

在一项新的研究中，来自瑞典皇家理工学院等研究机构的研究人员基于牛粘液开发出一种防止HIV病毒和疱疹病毒传播的合成预防凝胶。在实验室测试中，这种润滑性的凝胶被证明对HIV的有效性达到70%，对疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）的有效性达到80%。这种病毒预防测试是在实验室对几种类型的细胞进行的。相关研究结果于2022年9月14日在线发表在Advanced Science期刊上，论文标题为“Synthetic Mucin Gels with Self-Healing Properties Augment Lubricity and Inhibit HIV-1 and HSV-2 Transmission”。

这种合成预防凝胶中的润滑剂来自粘蛋白，这是人体产生的粘液的主要成分，尽管供应商提供纯化形式的牛粘蛋白用于制造这种预防凝胶。论文通讯作者、瑞典皇家理工学院生物材料研究员Hongji Yan说，粘蛋白分子的天然复杂性是这种合成预防凝胶在阻止HIV和疱疹病毒传播方面如此有效的原因，而不像其他抗病毒化合物那样有副作用或产生抗药性的风险。他说，这样的功能是很难用一种从头合成的聚合物来实现的。

动态共价腙键形成牛颌下腺粘蛋白（bovine submaxillary mucins, BSM）凝胶的示意图。图片来自Advanced Science, 2022, doi:10.1002/advs.202203898。

在我们的身体里，粘蛋白分子可以与病毒颗粒结合并将它们捕获，然后通过活跃的粘液周转将它们清除。Hongji说，这种合成预防凝胶重现了这种自我修复功能，这是实现粘液润滑和预防感染的一种关键材料特性。

Hongji说，这种合成预防凝胶可能有助于更多的人更好地控制他们的性健康。它可能在没有安全套保护的情况下提供保护，甚至可能在安全套失效或使用不当的情况下作为备用保护。

7.Science子刊：重磅！科学家开发出在恒河猴机体中能表现出巨大潜力的HIV疫苗！

doi:10.1126/scitranslmed.abo5598

成功的HIV-1疫苗需要诱导多克隆中和性抗体（nAb）反应，然而在灵长类动物中通过疫苗来诱导这种反应对于科学家们而言仍然是一大挑战。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Stabilized HIV-1 envelope immunization induces neutralizing antibodies to the CD4bs and protects macaques against mucosal infection”的研究报告中，来自杜克大学医学中心等机构的科学家们通过研究开发了一种有望在恒河猴中展现出巨大希望的HIV疫苗，文章中，研究者描述了他们开发这种新型疫苗的过程以及其如何在恒河猴体内发挥作用。

科学家开发出在恒河猴机体中能表现出巨大潜力的HIV疫苗。图片来源：K. Saunders, et al, Science Translational Medicine (2022)。

此前研究结果表明，一些人机体中会自然产生广泛的中和性抗体（bnAbs），而科学家们也一直在尝试模仿这种能力，为此，研究人员注意到，HIV-1有6个能辅助感染的亚单位，其中3个亚单位能靶向作用细胞，另外3个亚单位能与靶向细胞的膜融合。研究人员发现了一个在3岁时就感染了HIV的患者，其机体中拥有多种天然的bnAb，因此能保护机体抵御所有的病毒亚单位的侵袭，通过大量努力，研究人员发现了一种方法来分离并模仿这种抗体在患者机体中发挥作用的方式，随后利用其来开发新型疫苗，同时研究人员还添加了一种佐剂，即一种已知能辅助机体产生免疫反应的化学物质。

研究人员通过利用恒河猴检测这种新型疫苗后发现，这种疫苗对于给予低剂量的受试动物仅有一半的效用，而对给予全剂量的受试动物则非常有效，7只动物中有2只在反复接触病毒后并未发生感染。相关研究结果确定了疫苗所诱导的nAb反应的特异性以及HIV-1疫苗诱导的nAbs的保护性滴度，这对于保护非人类灵长类动物免受携带主要传播/创始人外膜结构的低剂量病毒挑战是非常必要的。

8.NEJM：基于度鲁特韦的抗逆转录病毒疗法在妊娠期更有效地抑制HIV感染

doi:10.1056/NEJMoa2200600

根据来自美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的研究人员领导的一项新的研究，基于度鲁特韦（dolutegravir）的HIV-1抗逆转录病毒疗法（ART）对孕妇来说比美国和欧洲普遍使用的其他一些ART疗法更有效。相关研究结果发表在2022年9月1日的NEJM期刊上，论文标题为“Dolutegravir in Pregnancy as Compared with Current HIV Regimens in the United States”。

这项新的研究显示，采用基于度鲁特韦的治疗方案的孕妇在分娩时实现病毒抑制的概率很高。在基于度鲁特韦的治疗方案和当前的其他治疗方案之间，没有观察到不良出生结果（早产、低出生体重、胎龄小或新生儿死亡）的风险差异。

论文通讯作者、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院流行病学系高级研究科学家Kunjal Patel说，“在全球范围内，目前推荐使用基于度鲁特韦的治疗方案来治疗HIV感染，这是第一次将包括度鲁特韦的治疗方案与其他抗逆转录病毒方案---比如基于雷特格韦（raltegravir）的治疗方案---进行直接比较，这些其他的治疗方案在美国围产期指南中也被列为‘首选方案’。”

度鲁特韦化学结构式。

度鲁特韦是最近批准的一种抗逆转录病毒药物，是每日一次治疗方案的一部分，与其他抗逆转录病毒药物相比，它被证明更有效、更容易耐受，并且不太可能在HIV-1感染者中产生新的抗药性。然而，与美国和欧洲在怀孕期间通常使用的治疗方案相比，它在怀孕期间的有效性和安全性的数据有限。

在这项新的观察性研究中，这些作者将度鲁特韦在妊娠期的使用与阿扎那韦/利托那韦（atazanavir/ritonavir）、达鲁那韦/利托那韦（darunavir/ritonavir）和雷特格韦的抗病毒方案进行了比较，这些抗病毒方案目前在美国被列为妊娠期使用的首选方案。在分娩时，在接受度鲁特韦治疗的参与者中，病毒抑制率达到96.7%，而服用阿扎那韦/利托那韦或雷特格韦的参与者的病毒抑制率分别为84.0%和89.2%。（生物谷 Bioon.com）