Keytruda 3期重磅数据获《柳叶刀》发表 有望单药一线治疗肺癌

无论患者PD-L1 TPS≥50%，TPS≥20%或TPS≥1%，Keytruda单药治疗的总生存期都优于化疗组。

3月末，PD-1抑制剂药物Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）在中国大陆再获批的消息引发业界关注。新适应症为Keytruda联合化疗一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。就在刚过去的假期，《柳叶刀》主刊又正式重磅发布了KEYNOTE-042研究结果，研究由香港中文大学医学院临床肿瘤学系莫树锦（Tony Mok）教授和广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授领衔，为Keytruda单药跻身NSCLC一线治疗再添力证。

驱动基因阴性的晚期NSCLC患者难以从靶向疗法中获益，免疫疗法的应用有望为其带来生存改善。KEYNOTE-001和KEYNOTE-010两项研究确定了Keytruda在PD-L1表达增加的晚期NSCLC患者中的治疗获益。3期研究KEYNOTE-024显示，在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的转移性NSCLC患者中，Keytruda单药治疗与铂类化疗相比可以显着延长无进展生存期（PFS）和总生存期。KEYNOTE-042研究进一步探索了Keytruda单药在PD-L1 TPS≥1%的患者中的疗效，本次发表的是第二次中期分析结果。

这项随机、开放标签的3期研究在32个国家的213个中心进行。研究招募了未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，患者EGFR或ALK阴性，PD-L1 TPS≥1%。根据招募地区、ECOG得分，组织学（鳞癌与非鳞癌）和PD-L1 TPS（≥50%或1-49%），患者被1：1随机分组接受Keytruda最多达35个周期，或研究者制定的铂类化疗方案，用药4-6个周期。

2014年12月19日-2017年3月6日期间，共纳入1274名患者，其中男性902人，女性372人，患者中位年龄63岁，47%的患者TPS≥50%，64%的患者TPS≥20%。分别有637名患者被随机分入Keytruda组和化疗组，两组实际各有636名和615名患者接受了至少一剂治疗，两组分别有240名和282名患者还接受了至少一项后续其他抗癌治疗。截至2018年2月26日，中位随访时间为12.8个月。

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与之前的研究相似，PD-L1表达更高的患者在Keytruda治疗后获益更显着。但这次的数据进一步显示，无论患者PD-L1 TPS≥50%，TPS≥20%或TPS≥1%，keytruda单药治疗的总生存期都优于化疗组。对于TPS≥50%的患者，Keytruda组和化疗组的中位生存期分别为20.0个月和12.2个月，Keytruda组死亡风险显着降低31%。TPS≥20%和TPS≥1%的患者，死亡风险分别显着降低23%（中位生存期17.7个月 vs 13.0个月）和19%（16.7个月 vs 12.1个月）。

探索性分析显示，即便在TPS为1%-49%的患者人群中，Keytruda对总生存期的改善也与化疗相当，甚至还显示出了一定优势，但未达到统计学显着。

Keytruda组的两年生存率普遍更高。在TPS≥50%的患者中，Keytruda组和化疗组的两年生存率分别为45%和30%；在TPS≥20%的患者中，分别为41%和30%；在TPS≥1%的患者中，分别为39%和28%；

在TPS≥50%的患者中，Keytruda组对PFS的改善更明显，疾病进展风险降低19%，两组中位PFS分别为7.1个月和6.4个月。但这一优势的显着性未达到预设边界，因此在TPS≥20%和TPS≥1%的患者没有进一步分析两个治疗组对PFS改善差异的显着性。研究团队指出，PFS获益未达到预期，可能是由于KEYNOTE-042患者群体在吸烟史和后续治疗上的异质性更大，根据外部监测委员会的建议，研究团队正在继续更长期的随访来进一步评估PFS。

在TPS≥50%，TPS≥20%和TPS≥1%的患者中，Keytruda组的客观缓解率都更高。Keytruda带来的持续缓解时间也更长，在所有患者中，中位持续缓解时间长达20.2个月，而化疗组TPS≥50%，TPS≥20%和TPS≥1%三组患者的中位持续缓解时间分别为10.8个月，8.3个月和8.3个月。

在安全性方面，Keytruda组任意等级的治疗相关不良事件更少（63% vs 90%），其中，Keytruda组甲状腺功能减退症最为常见（11%），化疗组贫血更常见（37%）。Keytruda组也更少出现3级或更严重的治疗相关不良事件（113例 vs 252例）。两组均有2%的患者因治疗相关不良事件而死亡（13例 vs 14例），各有9%（57例 vs 58例）患者中断治疗。

研究团队指出，KEYNOTE-042研究确认了Keyturda在PD-L1高表达NSCLC患者中的一线治疗作用，对于PD-L1表达水平偏低的患者，也不失为一种合理的治疗选择。基于突出的生存获益，以及更好的安全性表现，Keytruda单药有望成为PD-L1阳性晚期NSCLC患者更优的一线治疗选择。

同期刊发的社论则指出了有待进一步解决的问题。KEYNOTE-042研究中PD-L1 TPS≥50%的患者数量接近50%，这一比例远远超过了一般人群中的30%，这可能会放大不同TPS水平群体的治疗获益。其次，对于PD-L1 TPS为1%-49%的患者，Keytruda单药能否改善PFS值得关注，对这部分患者，化疗也许仍有价值，化疗和免疫疗法的联合应用也值得进一步探索。但社论依旧赞同，KEYNOTE-042研究为晚期NSCLC患者最佳一线治疗的确立增添了重要证据。

目前，KEYNOTE-042研究仍在继续随访中。根据吴一龙教授的微博点评，中国患者的数据也即将揭晓。期待更长期、更多亚组结果印证免疫疗法的效果，为广大NSCLC患者带来更多治疗选择。(生物谷Bioon.com）