科学家们在癌症代谢研究领域取得的新成果！

本文中，小编整理了近期科学家们在癌症代谢研究领域取得的新成果，分享给大家！

图片来源：University of California San Diego

【1】Nature：如何通过轻松按下代谢开关就能有效减缓肿瘤的生长和进展？

doi：10.1038/s41586-020-2609-x

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，名为丝氨酸软脂酰转移酶（SPT，serine palmitoyl-transferase）的酶类或能作为一种代谢反应开关来抑制肿瘤的生长。通过限制膳食氨基酸丝氨酸和甘氨酸，或药理学靶向作用丝氨酸合成酶类—磷酸甘油酸脱氢酶，研究人员就能诱导肿瘤细胞产生一种毒性脂质从而减缓小鼠机体中肿瘤的进展，后期研究人员还需要深入研究来确定这一方法是否能转化到临床患者中去。

在过去10年里，科学家们发现，从动物性饮食中移除丝氨酸和甘氨酸或能减缓某些肿瘤的生长，然而大部分的研究人员重点研究了这些饮食如何影响DNA的表观遗传学、DNA代谢和抗氧化活性，然而本文中，研究人员识别出了干预措施对肿瘤脂质所产生的明显影响效应，尤其是细胞表面发现的肿瘤脂质。研究者Christian Metallo教授说道，本文研究强调了代谢的复杂性，以及当考虑使用代谢疗法时理解跨越多种不同生化通路的生理学特性的重要性。

【2】Cell Metabol：突破！科学家或有望靶向作用细胞的代谢改变来清除耐药性癌细胞！

doi：10.1016/j.cmet.2020.07.009

利用化疗能够有效治疗诸如白血病等血液癌症，然而耐药性癌细胞往往会躲避最原始的药物治疗策略从而促进癌症复发，近日，一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中，来自哈佛大学等机构的科学家们通过研究识别出了耐药性癌细胞的独特特征，即其会发生代谢过程的短暂改变（如何利用营养物质），相关研究结果或能帮助研究人员开发新方法来靶向作用癌细胞的代谢通路从而有效消灭耐药性癌细胞。

研究者David Scadden表示，在癌症研究领域，我们通常认为耐药性与永久性的遗传改变有关，本文研究中我们发现，有些癌细胞或许还会利用其它机制来在化疗过程中得以存活，有些则不会，这些机制包括癌细胞如何在微环境中利用营养物质，而其利用营养物质的方式或许与其拥有的遗传背景同样重要。耐药性的癌细胞非常罕见，因此在化疗后研究人员往往难以检测这些细胞，为了能够识别耐药性的癌细胞并随着时间追踪其进展程度，研究人员利用急性髓性白血病小鼠模型进行研究，将生物发光蛋白和荧光蛋白标记到癌细胞上，随后在两个特殊的时间点对这些细胞进行研究分析。

【3】eLife：阻断糖分代谢或能有效减缓肺癌进展

doi：10.7554/eLife.53618

近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过对小鼠和人类细胞进行研究后发现，阻断一对糖转运蛋白或能作为一种有效的疗法来治疗肺癌。

癌细胞能利用大量糖分来快速生长和扩散，这就迫使科学家们通过切断糖类供应来作为治疗癌症的新型疗法，当前研究表明这或能作为一种有效的疗法，但必须同时阻断多种途径才能发挥作用。葡萄糖转运蛋白（glucose transporters）能够为细胞提供糖分，这就使其成为了新型靶点来帮助研究人员开发饿死癌细胞的新方法，但目前研究人员并不清楚最好的方法，或者是否癌细胞会切换其它能量来源来进行生长和扩散。

【4】Nature：肿瘤代谢产物阻碍DNA修复！原因在于局部染色体信号扰乱！

doi：10.1038/s41586-020-2363-0

19世纪末，在光镜下检测到的染色体异常揭示了一种大规模的基因组不稳定性，导致某些类型癌症的染色体数目异常。不久之后，生物化学家Otto Warburg观察到，肿瘤细胞倾向于使用与正常细胞不同的葡萄糖和能量代谢途径。我们现在知道，基因组不稳定和代谢改变是大多数肿瘤细胞的两个共同特征。基因组不稳定性自发现以来一直被研究；代谢改变直到最近才作为一个研究领域重新被发现。但是到目前为止，这两个过程在癌症治疗中的相互作用还没有被报道。6月4日，Sulkowski等人在Nature杂志上发表文章，揭示了几种在肿瘤细胞中积累到高水平的代谢物如何抑制DNA修复，从而揭示了代谢改变与DNA损伤引起的基因组不稳定之间的直接联系。

针对编码异柠檬酸脱氢酶1和2 (IDH1和IDH2)的基因的突变导致细胞积累高水平的代谢物2-羟基戊二酸盐(2-HG)。编码延胡索酸水化酶和琥珀酸脱氢酶的基因发生突变，导致细胞分别积累了高水平的延胡索酸和琥珀酸分子。这三种小分子通常被称为肿瘤代谢物，因为他们的积累促进肿瘤发展，它们在结构上类似于分子α-酮戊二酸(α-KG)。这是克雷布斯循环通路中的一个中间产物，也作为一个组件，称为共同底物，是一类叫做α-KG/Fe(II)依赖双加氧酶形式功能必须的物质。

【5】Nat Cell Biol：乳腺癌细胞或能转变其代谢策略来发生转移

doi：10.1038/s41556-020-0477-0

近日，一项刊登在国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过对乳腺癌进行研究有望开发出新型策略，来预防癌细胞扩散到机体其它器官，并能有效降低乳腺癌患者的死亡率。

研究者表示，乳腺癌细胞能转换代谢策略来发生转移，其并不会以葡萄糖为能量，而是会有限使用线粒体代谢；Devon A. Lawson博士说道，这或许具有重要的潜在临床意义，因为靶向作用线粒体代谢的药物或能有效抑制乳腺癌患者机体的癌症扩散；肿瘤常被认为含有异常功能的线粒体，而且通常会通过厌氧糖酵解的方式或沃伯格代谢来维持，本文研究挑战了这一理论，结果表明，在乳腺癌扩散期间，癌细胞能利用线粒体代谢的方式来扩散。

图片来源：Jeroen Claus (Phospho Biomedical Animation)

【6】深度解读科学家们如何寻找癌症代谢的新关联！

新闻阅读：Searching for novel connections in cancer metabolism

试想一下现在有一排多米诺骨牌，当一根被轻敲倒下后，其余的都会一起滚落，癌症的情况也是如此，当一个细胞开始发生癌变时，重要的细胞通路就会被改变，这就好比连锁反应一样，当通路中的一个点发生突变时，下游就会受到影响，这就好像多米诺骨牌一样。癌症中被破坏的一些通路能够调节细胞获取或加工能量的方式，即细胞的代谢。

虽然研究人员对破坏癌症中代谢通路的错误了解了很多，但将这些突变与细胞行为的机制联系起来的研究却并不多；研究者George Poulogiannis博士就主要负责研究细胞代谢、癌症和饮食之间的关联，他表示，通过寻找癌症代谢中的新关联或能帮助研究人员更好地理解癌症的发病机制并开发更有针对性的新型疗法。而要解决如此复杂的谜题，研究人员就需要一个相当独特的工具。

为了评估癌细胞中所发生的代谢改变，研究人员开发了一种称之为智能刀（iKnife）的工具，这种电动外科设备能在手术期间嗅出癌症，目前其已经在乳腺癌和卵巢癌中进行了相关测试，研究者Poulogiannis解释道，几年前，研究人员引入了一种基于非常简单思路的技术，其能将电子手术设备与质谱仪连接并测定正在产生的烟雾的电离特性。

【7】Dev Cell：揭示胰腺癌大胞饮调控通路，有助于靶向癌细胞代谢，阻止癌细胞生长

doi：10.1016/j.devcel.2019.05.043

由于迫切需要营养物质，生长迅速的胰腺肿瘤通过另一种途径--大胞饮来寻找"燃料"。科学家们希望阻止这一通常被称为"细胞饮酒"的过程，可能会导致肿瘤饥饿药物。然而，首先需要的是基本信息--比如驱动这一过程的不可见的分子信号。近日，来自桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究院的科学家们已经确定了一种调节大胞饮的信号通路，这种营养线索触发了肿瘤的生长过程和关键的代谢差异，揭示了药物开发和患者治疗的新方向。研究结果发表在Developmental Cell杂志上。

"要找到胰腺癌的代谢的致命弱点，我们需要对这些肿瘤如何获取营养有更深入的了解，"该论文的资深作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究院癌症中心助理教授科Cosimo Commisso博士说。"我们的研究表明，就像人类一样，胰腺癌的代谢是多种多样的。一些胰腺肿瘤可以"上调"或"下调"大胞饮，这取决于谷氨酰胺的可用性。谷氨酰胺是一种氨基酸，在快速生长细胞的新陈代谢中起着关键作用。其他肿瘤天然就有高水平的大胞饮。我们还确定了这一过程的分子调控因子，这可能最终导致个性化治疗。"

【8】Cancer Res：代谢适应性保证癌细胞的存活

doi：10.1158/0008-5472.CAN-19-0650

p53是细胞生长中最重要的控制蛋白之一，缺乏p53的结肠癌细胞会激活特定的代谢途径以适应肿瘤内部氧和营养的缺乏。正如德国癌症研究中心（DKFZ）的科学家现已发现的那样，通常用来降低胆固醇的他汀类药物会阻止这种代谢途径并导致癌细胞死亡。现在，研究人员打算在癌细胞和动物实验中更详细地研究这种潜在的治疗策略。

一旦肿瘤达到一定的大小，癌细胞就会面临一个特殊的挑战：以无组织的方式生长，肿瘤缺乏血管，这导致肿瘤内部的氧气和营养缺乏。 DKFZ的代谢专家Almut Schulze解释说：“癌细胞必须完全重组其全部新陈代谢，以适应这种缺陷。”Schulze指出，重要的控制蛋白和肿瘤抑制因子p53在适应缺陷中起着至关重要的作用。对此，作者等人检查了缺乏p53的结肠癌细胞，以发现p53实际上如何影响代谢适应。

【9】Nature：癌细胞的代谢途径“变异”的秘密

doi：10.1038/s41586-019-1678-1

最近，由芝加哥大学的研究人员领导的一项新研究揭示了为什么癌细胞消耗和使用营养物的方式与健康细胞不同，以及这种差异如何促进癌细胞的生存和生长。所有细胞都需要产生能量来维持生命，但是癌细胞为了快速生长和繁殖而对能量的需求不断增加。了解不同类型的细胞如何自我维持或代谢是一个有吸引力的研究领域，因为可以通过开发新的药物来中断和利用这一过程。此外，代谢在免疫细胞的反应性中也起着作用。数十年来，生物学家们一直致力于揭示细胞新陈代谢如何影响其功能的复杂性。这项新的研究发表在Nature杂志上，研究结果表明，乳酸（一种新陈代谢的终产物）改变了巨噬细胞的功能，从而改变了它的行为。

乳酸是Warburg效应的最终产物，长期以来一直被认为是代谢废物。最近的研究表明，乳酸可以调节许多细胞类型（免疫细胞和干细胞）的功能。因此，乳酸不仅不是废物，而且可能是影响细胞功能的关键调节剂。近年来，尽管取得了一定进展，但是乳酸调控细胞功能的机制仍是未知的。而且，由于Warburg效应实际上在癌症类型中均存在，因此阐明其机制对于开发可能针对多种类型的癌症的广泛性靶向疗法提供了可能。

【10】Nature：科学家成功揭示癌症的代谢成瘾特性

doi：10.1038/s41586-019-1150-2

癌变的肿瘤往往根据其组织来源来进行分类，然而近年来人类基因组测序和DNA测序技术的发展开创了精准肿瘤学的新时代，患者会接受定制化的疗法，旨在针对其机体肿瘤内特定的突变来进行癌症治疗。这种新型疗法往往会取得一些重要的成功，但是最近很多癌症研究者开始怀疑患者体内癌症的发生可能会影响特定突变的表现，而这在确定患者对靶向性疗法产生反应上或许起着重要的作用，目前研究人员并不清楚组织环境塑造肿瘤遗传组成的方式。

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究描述了一类新型规则，其能帮助预测组织起源影响肿瘤遗传组成的关键方面，或具有潜在重要的治疗价值。文章中，研究者对一类名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的分子进行了研究，NAD是许多细胞反应需要的关键共因子，包括能量代谢、表观遗传学调节和DNA损伤反应等，研究人员阐明了细胞制造NAD的方式，其对于癌症治疗具有重要影响。（生物谷Bioon.com）

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