Nature子刊: 急性脑损伤后血管修复的干扰

每年，全世界有数百万人遭受创伤性脑损伤(TBI)或中风，这是急性脑损伤相关发病率和死亡率的主要原因。精心策划的针对急性脑损伤的免疫反应对于促进修复和再生至关重要。 然而，失调的免疫反应可能导致继发性神经元死亡和慢性神经变性。Mastorakos和同事探讨了急性脑损伤后引入全身性感染对TBI和出血性中风小鼠模型的免疫反应和血管修复的影响。这种未充分探索的继发性损伤在临床上尤其重要，因为住院的 TBI 和中风患者在肺部、泌尿道和血液中感染的风险很高。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41590-021-01034-9

Mastorakos和他的同事们使用了一个成年小鼠的轻度脑外伤(mTBI)模型来研究脑膜血管损伤。使用对比磁共振成像可以在 mTBI 患者中看到脑膜血管破裂，通常会在 2 -3 周内消退，但在一部分患者中可能会持续数月。在该模型中，覆盖初级躯体感觉皮层的颅骨单侧变薄，然后手动压缩，没有骨折，以诱导下层脑膜、神经胶质限制区和浅表新皮层的损伤。该模型的特征是，在其他健康小鼠中，经过7天的时间，脑膜血管重建。

作者使用几种代表性范例在小鼠中检查了在损伤后 4 天引入全身感染的效果。首先，小鼠静脉感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)，在第7天，仅导致23%的脑膜损伤的血管重建。值得注意的是，从出生(携带者)中慢性感染LCMV的小鼠的血管修复正常，这揭示了急性炎症反应在阻断血管生成中的重要性。其他感染因子和病原体相关的分子模式，包括鼻内水疱性口炎病毒，全身给药多肌苷:多胞苷酸、脂多糖和白色念珠菌，也可以看到类似但不那么强大的血管修复抑制。在 mTBI 后第 4 天感染 LCMV，然后在第 10 天继发感染水疱性口炎病毒的小鼠出现慢性血管破坏，第 30 天仅修复 50%。

Mastorakos等人研究了mTBI伴或不伴感染后脑膜血管修复的时间进程，然后探讨了这一发现的可能机制。考虑到在他们的模型中感染暴露导致愈合受损的广度，以及lcmv携带小鼠缺乏损伤，作者考虑了一种常见的免疫途径。作者先前报道了浸润巨噬细胞与病变核心的脑膜创伤修复-炎性CD11b+CD206−细胞和病变周围的创伤愈合CD11b+CD206+细胞之间的关键时间和空间关系。Mastorakos等人在目前的工作中报道，TBI后lcmv感染小鼠的CD11b+CD206和CD11b+CD206+均定位于病变的外围。CD11b+CD206细胞无法清除病灶核心的细胞和细胞外碎片，可能阻碍了有效的血管重建。

LCMV被广泛用于I型干扰素(IFN-I)的研究，IFN-I是Brouty-Boye和Zetter在1980年首次发现的内源性抗血管生成因子。与健康对照、单独的 mTBI 或单独的 LCMV 感染相比，LCMV 感染的 mTBI 小鼠脑膜和痱子周围皮层中 IFN-I 的表达显着增加，以及干扰素刺激基因表达模式的变化。 基因(Ifnar /和Mda5 /)或抗体介导的IFN-I信号抑制恢复了lcmv感染mTBI小鼠的脑膜血管修复。相比之下，经颅或静脉注射IFN-β单独阻断mTBI小鼠的血管修复，但程度低于全身 LCMV 感染。进一步表明，仅在骨髓单核细胞上缺乏 IFN-I 受体 (Ifnar/) 的转基因小鼠不受 LCMV 感染的影响，这表明 IFN-I 通过骨髓单核细胞信号传导损害 TBI 后的血管修复。

LCMV感染损害创伤后血管修复

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41590-021-01034-9

尽管 Mastorakos 等人证明在 TBI 模型中使用脂多糖和念珠菌后脑膜血管修复受损，这是使 TBI 患者病程复杂化的常见感染，RNA病毒感染的发生率在创伤性脑损伤或中风之后,这是本研究的机械部分的重点,也是未知的。

不幸的是，正如正在进行的COVID-19大流行所证明的那样，人类RNA病毒感染的治疗选择是有限的尽管免疫调节治疗在TBI或中风患者中没有显示出益处，并且在某些情况下造成了伤害，但与TBI和中风患者中更广泛人群相比，脑损伤后获得性感染患者可能受益于免疫调节治疗。急性脑损伤患者可能会出现全身免疫抑制，尽管之前尝试在中风后使用广谱抗生素预防获得性细菌感染，但在功能预后方面没有任何益处，但这项研究为采取额外措施预防感染提供了支持。

Mastorakos等人对急性脑损伤后血管修复的病理生理学提供了重要的见解。该研究小组没有关注损伤机制本身，而是揭示了继发性感染作为一种免疫调节事件的重要性，它触发了组织修复缺陷并损害了功能结果。未来的研究应尝试在其他 TBI 和中风模型中验证这些发现，并确定可用于维持或恢复有益免疫反应的新疗法和预防措施。（生物谷 Bioon.cm）

参考文献

Jeremy R Herrmann et al. Interfer(on)-ing with vascular repair after acute brain injury. Nat Immunol 2021 Oct;22(10):1205-1206. doi: 10.1038/s41590-021-01034-9.