Elane：选择性抗癌治疗的新兴途径

最近，Cui等人发现，中性粒细胞弹性酶(ELANE)可以选择性地杀伤广泛的癌细胞，同时保留近端非癌细胞，并显著减弱肿瘤发生，提示了一种有前景的选择性和广泛的抗癌策略。

由于肿瘤在空间和时间上的异质性，广谱抗癌治疗具有挑战性。先天免疫具有广泛的疗效和特异性，具有广阔的发展前景。中性粒细胞，也被称为多形核细胞(PMNs)，是最普遍的免疫细胞，作为先天免疫的关键效应物，由于其消除遗传多样性病原体的能力而特别有趣。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00766-2

Cui等人的研究表明，无血清条件下的人PMN培养基(凋亡PMN)可以杀死11种肿瘤类型的35种不同的人或小鼠癌细胞，但不杀死健康细胞。结合定量杀伤试验和散弹蛋白质组学分析，作者确定了ELANE，一种在中性粒细胞嗜蓝粒细胞颗粒中表达的丝氨酸蛋白酶，是介导这种抗癌活性的主要蛋白。有趣的是，ELANE不仅可以通过释放与组蛋白H1亚型相互作用的CD95死亡域(DD)选择性地诱导多种癌细胞死亡，而在正常细胞中则不能，而且还可以通过触发CD8+ T细胞介导的体外效应来阻止远处转移。这些新发现为广泛的抗癌治疗和选择性杀伤癌细胞提供了一个有趣的途径。

值得注意的是ELANE的癌选择性。Cui等人饶有兴趣地提供了一些可能导致这种选择性毒性的证据。首先，在癌细胞中可以观察到较高水平的CD95。第二，与非癌细胞相比，组蛋白H1亚型在恶性细胞中的表达普遍增加。第三，在癌症细胞中CD95-DD和组蛋白H1亚型之间存在相互作用，但在非癌症细胞中不存在。综上所述，这些结果强烈表明，组蛋白H1亚型在ELANE对癌细胞的选择性毒性中发挥了重要作用。此外，Cui等发现ELANE可以增强DNA损伤的生物标志物γ-H2AX的表达，从而触发组蛋白H1的线粒体易位。DNA损伤危及基因组的稳定性，易患癌症，而且恶性细胞中的DNA损伤水平高于正常细胞。因此，γ- H2AX是否参与了elane介导的H1易位过程是未来研究的热点。

令人好奇的是，Cui等人发现来自不同人类来源的凋亡PMN培养基，而不是来自小鼠来源的，可以抑制肿瘤的生长。在机制上，分泌性白细胞肽酶抑制剂(SLPI)，一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，在小鼠中性粒细胞中与ELANE共同释放，但在人类中性粒细胞中不释放，SLPI可以与ELANE结合，从而导致小鼠中性粒细胞中ELANE活性的丧失。

物种特异性和机制见解为概念化中性粒细胞在肿瘤发展中的有争议的作用提供了新的思路。这也为ELANE敲除小鼠中观察到的ELANE的致癌功能提供了合理的解释。此外，有趣的是，ELANE治疗的时机可能影响其功能后果。ELANE治疗较长时间点(6 24 h)诱导癌细胞死亡，较短时间点(1 h)促进细胞增殖。因此，探索ELANE治疗的最佳时机，使其作为一种抗癌治疗方案在临床应用具有重要意义。

癌细胞对ELANE的细胞摄取依赖于neuropilin-1 (NRP1)

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00766-2

在本研究中，多种小鼠模型的结合清楚地证明了ELANE在体内可以减弱肿瘤的生长。然而，与体外相比，ELANE在体内的治疗效果明显减弱，这增加了SLPI或其他serpins在体内灭活ELANE细胞外活性的可能性。此外，大多数循环中的ELANE可以被含有内源性丝素的血清中和。因此，血清和TME中serpins的存在可能是ELANE治疗的潜在障碍之一。与此相一致的是，猪胰腺弹性酶，一种对serpins敏感性较低的ELANE同源物，在体内表现出显著的治疗效果，为优化ELANE治疗提供了一个有前景的方向。值得注意的是，ELANE和serpins之间的串扰涉及许多生理和病理过程。例如，ELANE和serpins的失衡可能导致炎症性肺病。因此，在以ELANE为基础的长期治疗中，评估ELANE对非肿瘤细胞的潜在毒性具有重要意义。

总之，Cui等人的研究证明了ELANE疗法的巨大价值和潜力。此外，它为广泛和选择性的抗癌治疗提供了新的机制，并为新的治疗策略铺平了道路。事实上，本研究揭示了肿瘤微环境(TME)中细胞分泌的三种serpins，包括A1AT、SERPINB1和SLPI，能够以剂量依赖性的方式拮抗ELANE的抗肿瘤能力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Boqiang Peng et al. ELANE: an emerging lane to selective anticancer therapy. Signal Transduct Target Ther 2021 Oct 1;6(1):358. doi: 10.1038/s41392-021-00766-2.