Science子刊：阻断蛋白RAGE有望对抗糖尿病并发症

2021年11月30日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国纽约大学的研究人员发现一种实验性化合物减少了1型和2型糖尿病的并发症---不是通过降低血糖，而是通过对抗其后果：细胞死亡、炎症和器官损伤。具体而言，这类新的化合物阻断了一种名为RAGE的蛋白传递炎症信号的能力，这种炎症信号会伤害糖尿病患者的心脏和肾脏，并减缓糖尿病患者伤口的愈合。相关研究结果发表在2021年11月24日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Small-molecule antagonism of the interaction of the RAGE cytoplasmic domain with DIAPH1 reduces diabetic complications in mice”。

这些研究结果围绕着身体中识别并摧毁入侵的细菌和病毒的免疫系统。该系统的激活会导致炎症，即由于免疫细胞进入感染或损伤部位而产生的肿胀和疼痛等反应。许多疾病---包括糖尿病---涉及损害组织的错位炎症。在人类细胞和小鼠模型中的实验发现，这种称为RAGE229的实验性化合物显著减少糖尿病的短期和长期并发症。

论文通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院内分泌学教授Ann Marie Schmidt博士说，“我们的结果确立了RAGE229的分子骨架，作为一种靶向细胞内的RAGE作用以对抗糖尿病组织损伤的新方法的基础。随着进一步的完善，RAGE229及其新一代版本有很大的潜力来填补治疗方面的空白，因为目前的大多数药物只对2型糖尿病有效。”

挑选线索

胰岛素在进餐后为身体提供能量，使血糖水平得到控制。大多数关于糖尿病的叙述指出，饮食和年龄（2型）或遗传差异（1型）减少了胰岛素的作用或产生。虽然高血糖会导致炎症性损伤，但过去的研究工作也已确定，这两种类型的糖尿病后期发生的机制以及这两种疾病的共同机制可以由新的候选药物分别加以靶向。

特别是，高血糖会产生更多的带电粒子来撕裂细胞成分，如DNA。这将杀死细胞，使其崩解并溢出其内含物，包括损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP）。这些作者说，这类“危险分子“通知身体有组织遭受应激，在某些情况下这是通过激活RAGE实现的。当DAMP分子停靠细胞外表面上的RAGE上时，它改变了这种受体的形状，将信息传递到细胞的内部空间，即细胞质。Schmidt和他的同事们之前已发现，RAGE的细胞质”尾巴“（ctRAGE）与一种叫做DIAPH1的蛋白相互作用，传递这种信息，最终激活炎症基因。

Schmidt及其团队通过对一种由59000种化合物组成的文库进行筛选，最终开发出RAGE229，它是一种最能干扰DIAPH1:ctRAGE相互作用的候选化合物。通过使用一种引发小鼠炎症（根据小鼠爪子的肿胀来衡量）的测试方法，该团队发现，那些用RAGE229治疗的小鼠的炎症评分明显较低，为2.5分（评分区间为1-5分），而作为比较，给予惰性溶剂（也称为载体）的小鼠的炎症评分为3.3分。

其他实验反映了糖尿病患者心脏病发作的风险增加，部分是由较高的炎症水平造成的。在患有1型样糖尿病（type-1-like diabetes）和模拟心脏病发作的冠状动脉临时阻塞的雄性小鼠中，这些作者发现在阻塞位点的下游，死亡的心肌量（梗塞体积）在RAGE229治疗的小鼠中为28%，而在使用载体治疗的小鼠中，这一数字为38%。

该团队接下来将RAGE229分子纳入小鼠饲料，因为饮食摄入可以更好地衡量其逆转长期并发症（如糖尿病伤口）的能力。高血糖和相关的炎症已被证实会干扰通过产生疤痕组织以闭合伤口的细胞。他们发现，用RAGE229治疗的雄性2型糖尿病小鼠在21天后伤口闭合的比例为90%，而用载体治疗的小鼠为65%。用RAGE229治疗的雄性和雌性小鼠在微观层面（组织学证据）上的愈合情况也明显优于用载体治疗的小鼠。

图中较大的位于中心位置的结构是小鼠肾脏的肾小球，已知肾小球因糖尿病而受损，如图中染成紫色的疤痕组织可见。这些作者发现，给糖尿病小鼠提供RAGE229可以减少肾小球和肾脏周围结构的损伤。图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abf7084。

Schmidt团队还发现，通过几种衡量指标，包括减少炎症驱动的间质硬化（系膜硬化）---减少器官从血液中正确地过滤废物的能力的蛋白堆积，喂食含RAGE229饲料的雄性和雌性1型样糖尿病或2型样糖尿病小鼠的肾脏损伤明显少于喂食对照饲料的小鼠。

Schmidt说，“如果要进入人体临床试验的话，在我们的研究中使用的RAGE229将不是推荐的版本。我们继续积极地合成和测试新的化合物并对RAGE229进行化学修饰。这些新分子有望在可预见的未来产生一种具有最佳效力的最终候选药物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Michaele B. Manigrasso et al. Small-molecule antagonism of the interaction of the RAGE cytoplasmic domain with DIAPH1 reduces diabetic complications in mice. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abf7084.