Nat Cancer：肺部驻留棒状细胞激活后释放的分泌因子可增强免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的疗效

2021年9月21日讯/生物谷BIOON/---恶性肿瘤可以通过抑制它们附近的抗肿瘤免疫细胞来增强它们生存和扩散的能力。在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院和休斯顿卫理公会医院的研究人员发现了一种对抗这种免疫抑制作用的新方法。相关研究结果于2021年9月20日在线发表在Nature Cancer期刊上，论文标题为“Radiation-activated secretory proteins of Scgb1a1+ club cells increase the efficacy of immune checkpoint blockade in lung cancer”。

在这项新的研究中，这些作者发现了一组由排列在肺部气道的棒状细胞（club cell）分泌的抗免疫抑制因子。他们发现在一种肺癌小鼠模型中，这些棒状细胞因子能抑制高度强效的称为髓样源性抑制细胞（MDSC）的免疫抑制细胞。肿瘤经常招募MDSC来帮助它们逃避抗肿瘤免疫反应。对MDSC的抑制导致肿瘤部位的抗肿瘤T细胞数量增加，并极大地提高了美国食品药品管理局（FDA）批准的PD1免疫疗法的有效性。

论文共同通讯作者、威尔康乃尔医学院心胸外科教授Vivek Mittal博士说，“这些棒状细胞因子能够使免疫抑制细胞失效，不然这些免疫抑制细胞会帮助肿瘤逃避有效的抗肿瘤反应。我们对将这些棒状细胞因子开发成一种癌症治疗方法的可能性感到兴奋。”

这项新的研究是近几十年来广泛的科学努力的一部分，目的是找到利用免疫系统来对抗癌症的方法。这一科学努力产生了诸如部分地消除了肿瘤的免疫抑制作用的“免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）”之类的治疗方法。近年来，肿瘤学家们还观察到，长期以来作为许多癌症的标准治疗方法的电离辐射可以进一步解除这种免疫抑制，从而提高ICI治疗的有效性。

在这项新的研究中，Mittal博士和论文共同通讯作者、威尔康乃尔医学院胸外科主任Nasser Altorki博士以及论文共同通讯作者、威尔康乃尔医学院细胞与发育生物学副教授Dingcheng Gao博士合作，确定了电离辐射如何具有这种免疫增强作用。

利用非小细胞肺癌（最常见的肺癌形式）的小鼠模型，他们首先确定这种作用在中等剂量的电离辐射下达到顶峰，并导致ICI治疗的小鼠在两个月的观察期结束时无肿瘤存活的比例翻了两番，达到40%。

这些作者随后发现电离辐射是通过激活和刺激肺部驻留棒状细胞的增殖而产生这种作用的，众所周知，这些棒状细胞可以帮助保护和修复敏感的气道内壁，这部分是通过减少炎症实现的。

Altorki博士说，“我们有可能在特定的电离辐射剂量下看到这些细胞的刺激峰值，因为较低的剂量没有给这些细胞带来足够的压力，而较高的剂量则会杀死它们。”

这些棒状细胞经激活后会分泌多种分子。这些作者发现，他们可以用它们分泌的八种分子的 混合物来代替电离辐射，并获得基本相同的增强ICI作用的结果。他们还确定，这些棒状细胞因子的这种免疫恢复效果源于它们对MDSC的抑制---MDSC长期以来一直被认为是提高癌症免疫疗法疗效的障碍。

HKP1肺部的代表性免疫荧光图像。图片来自Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00245-1。

为了证实这些实验室发现与人类癌症的相关性，这些作者研究了在一项由Altorki博士及其威尔康乃尔医学院的同事们近期进行的放疗和ICI组合使用的临床试验（Lancet Oncology, 2021, doi:10.1016/S1470-2045(21)00149-2）中，从肺癌患者身上抽取的血清。他们观察到，一种关键的棒状细胞因子混合物---CC10---的水平在大多数（8名患者中的5人）治疗后病情有所改善的患者中明显升高，但在治疗后没有改善的患者（9名患者中的0人）中没有升高，这提示着CC10可以帮助患者在治疗后出现病情改善。

这些作者如今正在努力确定他们的棒状细胞因子混合物中的哪些分子对抑制MDSC和加强癌症治疗最为重要。他们还计划调查这些棒状细胞因子是否能在其他肿瘤中抑制MDSC。

Gao博士说，“我们希望这些分泌的分子不仅能够加强对非小细胞肺癌患者的治疗，而且还能够加强对其他癌症患者的治疗。这些分子也可能作为预测对放疗和免疫疗法组合使用是否作出反应的生物标志物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yi Ban et al. Radiation-activated secretory proteins of Scgb1a1+ club cells increase the efficacy of immune checkpoint blockade in lung cancer. Radiation-activated secretory proteins of Scgb1a1+ club cells increase the efficacy of immune checkpoint blockade in lung cancer. Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00245-1.

Ralph R. Weichselbaum et al. Immunoradiotherapy goes club(bing). Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00256-y.