2024年12月Cell期刊精华

2024年12月份即将结束，12月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：重大进展！一种肠道共生原生动物通过塑造肺部免疫环境来决定与呼吸道疾病相关的结果

doi:10.1016/j.cell.2024.11.020

在一项新的研究中，来自多伦多大学的研究人员发现了肠道和肺部之间的一种新的通信途径。他们的发现突显了肠道微生物组中一个鲜为人知的成员如何重塑肺部免疫环境，从而对呼吸系统健康产生有益和有害的影响。相关研究结果于2024年12月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A gut commensal protozoan determines respiratory disease outcomes by shaping pulmonary immunity”。

在这项新的研究中，Mortha和他的同事们专注于一种名为原生动物（protozoa）的不同类别的微生物。这些微生物也像细菌一样是单细胞的，但体积要大得多，身体也更复杂。虽然大多数已知的原生动物被归类为寄生虫，但一些鲜为人知的原生动物物种可以与它们的动物宿主共生。

他们研究了一种名为小鼠三毛滴虫（Tritrichomonas musculis，简称T.mu）的原生动物，它无害地存在于小鼠的肠道中。他们发现在T.mu定植的小鼠中，它们的肺部具有出乎意料的高水平特异性免疫细胞。重要的是，他们指出其中的一些免疫细胞起源于肠道并转移到肺部，在那里它们微调了局部免疫环境，并改变了与呼吸道疾病和感染相关的结果。

2.Cell：揭示声音和振动如何在大脑中汇聚以增强感觉体验

doi:10.1016/j.cell.2024.11.014

德国历史上著名的音乐家贝多芬在28岁时开始失去听力，44岁时失聪。虽然他的听力损失的原因仍然是一个科学争论和不断修订的话题，但有一件事是清楚的：科学家们认为，尽管贝多芬有听力损失，但他从未停止过作曲，这可能是因为他能够感知乐器的振动，并通过触觉“听到”音乐。

在一项新的研究中，来自哈佛医学院研究人员可能帮助解释是什么让贝多芬和其他音乐家在失去听力后发展出一种精致的触觉。他们的发现基于小鼠实验，为一种感觉的减弱如何以及为什么会增强另一种感觉提供了一条诱人的新线索。它们还为人们理解大脑和身体如何同步工作以同时处理多种感觉增添了令人惊讶的新转折。相关研究结果于2024年12月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The auditory midbrain mediates tactile vibration sensing”。

这项研究确定了大脑中一个称为下丘（inferior colliculus）的区域，在此之前，科学家们主要研究它在声音处理中的作用，也参与处理触摸信号，包括皮肤表面上的神经末梢检测到的机械振动。

这些作者的实验表明，皮肤中称为帕西尼小体（Pacinian corpuscles）的超灵敏机械感受器所感受到的高频机械振动并不仅仅被引导到躯体感觉皮层——大脑中处理身体感觉的区域。相反，这项研究发现，这些信号主要从身体传递到中脑的下丘。

3.Cell：通过开发出仅针对外周神经系统的化学遗传学系统，用于治疗慢性疼痛的新型基因疗法有望成为可能

doi:10.1016/j.cell.2024.11.001

疼痛是一种防御机制。它产生了一种强烈的感觉，让我们对刺激做出反应，防止自己受到进一步的伤害。但是，有时受伤、神经损伤或感染会导致持久、严重的疼痛，使日常生活难以忍受。

如果有一种方法可以简单地关闭疼痛受体（pain receptor）呢？北卡罗来纳大学医学院药理学教授Bryan L.Roth博士和北卡罗来纳大学神经科学中心细胞生物学与生理学副教授Grégory Scherrer博士及其同事们证实这是有可能做到的。相关研究结果于2024年12月3日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structure-guided design of a peripherally restricted chemogenetic system”。

通过使用Roth在21世纪初设计的工具，这些作者开发出一种新系统，可以减少小鼠模型中急性和组织损伤引起的炎症疼痛。

Roth说，“我们开发的是一种潜在的针对慢性疼痛的基因疗法。我们的想法是，我们可以通过病毒将这种化学遗传工具递送给感知疼痛的神经元。然后，你可以服用一种惰性药丸，将这些神经元‘关闭’，疼痛就会消失。”

4.小器官大作用！Cell：利用人类胎儿胰腺干细胞构建出新型胰腺类器官，揭示人类胎儿胰腺发育奥秘

doi:10.1016/j.cell.2024.10.044

在一项新的研究中，来自胡布勒支研究所类器官小组的研究人员开发了一种模拟人类胎儿胰腺的新型类器官，为科学家们提供了一个前所未有的清晰视角来观察胰腺早期发育。相关研究结果于2024年12月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Long-term in vitro expansion of a human fetal pancreas stem cell that generates all three pancreatic cell lineages”。

胰腺是一个多功能的小器官，它不仅帮助我们消化食物，还通过分泌胰岛素等激素来控制血糖水平。为了更好地理解这个重要器官的工作原理，研究人员一直在尝试在实验室里构建出更真实的胰腺模型——即所谓的“类器官”。然而，大多数现有的胰腺类器官只能模仿一种类型的胰腺细胞，这使得全面了解胰腺变得困难。

在这项研究中，研究人员成功地突破了这一限制。他们发现了一种新型的人类胎儿胰腺干细胞（fetal pancreas stem cell），这种干细胞具有发育成所有三种胰腺细胞类型的能力。通过使用这些干细胞，他们构建出了一个包含腺泡细胞、导管细胞和内分泌细胞的完整三维类器官，这三种细胞分别是负责释放消化酶、形成酶输送通道以及生成调节血糖激素的关键角色。

论文第一作者Amanda Andersson Rolf解释说：“我们想创建一个能反映真实胰腺复杂性的类器官。有了这样的模型，我们可以更深入地研究不同类型的胰腺细胞是如何相互作用的，并探索胰腺发育的秘密。”她补充道，“令人兴奋的是，我们的类器官不仅能长出所有这三种细胞类型，而且它们还能正常工作。例如，腺泡细胞会释放消化酶，而内分泌细胞则产生胰岛素。”

5.Cell：一种起源自转座子的IFNAR2蛋白变体调节着人类干扰素信号传导，可能解释着为何不同的人对相同的病原体感染产生不同的反应

doi:10.1016/j.cell.2024.11.016

为什么导致新冠肺炎（COVID-19）的冠状病毒SARS-CoV-2会使一些人比其他人病情更严重？多年来，科学家们一直在寻找免疫系统机制的关键部分——干扰素途径，来寻找答案。在这种途径中，当我们的细胞感觉到感染时，它们会释放一种名为干扰素的蛋白，警告其他细胞对抗病毒。

现有研究表明，当这种信号传导出错并导致身体反应不足或过度时，人们更有可能患上严重或长期的新冠肺炎。这种途径的差错也与自身免疫性疾病和癌症有关。但是人们对这些免疫失调的确切原因知之甚少。

在一项新的研究中，来自科罗拉多大学博尔德分校的研究人员通过确定他们描述的“免疫系统调节拨盘（immune system tuning dial）”来阐明这一主题，其中这种调节拨盘起源于数千万年前遗传密码中的一个错误。相关研究结果于2024年12月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Regulation of human interferon signaling by transposon exonization”。

论文通讯作者、科罗拉多大学博尔德分校分子、细胞与发育生物学系助理教授Edward B. Chuong说，“我们发现，有一类被低估的蛋白变体会对我们的免疫功能产生巨大影响。”

他的实验室证实，一种名为IFNAR2的蛋白的一种特殊变体就像调节干扰素信号传导的调节拨盘那样发挥作用。

6.实锤！间歇性禁食会脱发！Cell：我国科学家发现间歇性禁食会促进毛囊干细胞凋亡，减缓毛发再生

doi:10.1016/j.cell.2024.11.004

你可能听说过间歇性禁食（intermittent fasting, IF）对健康有不少好处，比如改善代谢状况。但你有没有想过，它也可能让你的头发变得“懒洋洋”，生长速度变慢呢？最近，来自中国西湖大学和浙江大学的研究人员发现，在小鼠身上，间歇性禁食确实能提升代谢健康，但同时也让毛发再生的速度明显减缓。相关研究结果于2024年12月13日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration”。

研究人员对小老鼠们进行了一项小型临床试验。他们通过两种方式——限时进食（time-restricted feeding, TRF）和隔日喂养（alternate-day feeding, ADF），来观察禁食对毛发生长的影响。结果显示，那些能够随时享受美食的小鼠们，在剃毛后30天内几乎全部恢复了毛发；而接受间歇性禁食的小鼠们，即使过了96天，毛发也只长回来了一部分。

这背后的原因是什么？原来，当身体从使用葡萄糖转向燃烧脂肪时，毛囊干细胞（hair follicle stem cell, HFSC）会遇到氧化应激的问题。HFSC就像毛发生长的“指挥官”，它们会在活跃期促进新毛发的生成，但在禁食期间，这些干细胞却容易经历程序性细胞死亡（凋亡）。这是因为禁食导致体内游离脂肪酸浓度增加，进而使HFSC内部积累有害的自由基氧。相比之下，负责维持皮肤屏障的表皮干细胞（epidermal stem cell）则不受影响，因为它们具有更强的抗氧化能力。

为了验证这一机制，Zhang团队进行了进一步实验。他们发现，局部应用维生素E或上调抗氧化基因可以帮助HFSC在禁食后存活下来。这就好比给HFSC穿上了一层“防护服”，使其免受伤害。

7.Cell：揭示一种常见遗传的人类PCSK9生殖系变体增加乳腺癌转移风险

doi:10.1016/j.cell.2024.11.009

90%的癌症死亡是由于癌症的扩散，而不是原发肿瘤的并发症。因此，50多年来，科学家们一直在寻找肿瘤内哪些恶性突变允许流氓细胞脱离原发肿瘤，并通过血液和淋巴系统转移到全身。

但是，一项新的研究表明，另一种机制被忽视了——驱动转移的难以捉摸的突变可能不是在肿瘤本身扭曲的DNA中发生的，而是在患者的正常遗传DNA中发生的。这一发现首次证明了乳腺癌转移的遗传易感性，具有深远的临床意义，有可能提供一种潜在的预防方法。相关研究结果于2024年12月9日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor”。

论文通讯作者、洛克菲勒大学的Sohail Tavazoie教授说，“我们认为转移至少在一定程度上是一种遗传性疾病。我们如此专注于癌细胞，即‘种子（seeds）’，以至于忽略了生殖系（germline）——‘土壤（soil）’。如今很明显，关注土壤是至关重要的。”

8.Cell：挑战常规！子宫内的胎儿也存在功能性的免疫系统

doi:10.1016/j.cell.2024.10.028

在一项新的研究中，来自杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员发现胎儿并不像以前想象的那样“脆弱”，它们实际上可以对抗子宫内的感染。具体而言，他们指出早在出生之前，胎儿就有一种功能性的免疫系统，能够很好地对抗其发育中的神经系统的感染。这一新的认识可能会显著改变医生保护胎儿免受导致严重健康问题（比如小头畸形）的感染的方式。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Differential contributions of fetal mononuclear phagocytes to Zika virus neuroinvasion versus neuroprotection during congenital infection”。

论文通讯作者、杜克大学-新加坡国立大学新兴传染病项目的Ashley St John副教授说，“在怀孕早期，胎儿无法自行存活，我们一直认为它主要依赖母体的免疫系统来抵御感染。然而，我们发现胎儿自身的免疫系统已经能够比以前想象的更早地防御感染。”

通过进一步研究，这些作者使用来自世界各地的寨卡病毒毒株在临床前模型中研究了胎儿的免疫反应。他们发现，免疫细胞对感染的反应不同——要么发挥保护作用，减少对胎儿发育中大脑的损伤，要么通过引起非保护性炎症来伤害胎儿的大脑。

这项研究揭示了对一种在大脑中发现的免疫细胞——小胶质细胞作用的新见解。作者使用称为微型大脑（称为大脑类器官）的人脑模型证实，小胶质细胞在感染期间起着保护作用，对胎儿免疫系统防御病原体至关重要。

9.Cell：蛋白流动性降低是导致慢性疾病的致病机制，有望开发新的疗法

doi:10.1016/j.cell.2024.10.051

2 型糖尿病和炎症性疾病等慢性疾病对人类影响巨大。它们是全球疾病负担和死亡的主要原因，给人们的身体和经济造成沉重负担，而且此类疾病的患者人数还在不断增加。

事实证明，治疗慢性疾病非常困难，因为没有一个简单的病因（如单一基因突变）可以作为治疗靶标。至少在科学家们看来是这样。然而，在一项新的研究中，怀特海德研究所成员Richard Young及其同事们发现许多慢性疾病都有一个共同点，即蛋白流动性降低，这可能是导致这些疾病中功能障碍的原因。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease”。

这意味着，当细胞处于慢性疾病状态时，活跃在细胞中的所有蛋白中约有一半会减慢移动速度，从而降低这些蛋白的功能。这项新研究的发现表明，蛋白流动性可能是慢性疾病中细胞功能降低的关键因素，因此是一个很有前景的治疗靶标。

在这篇论文中，Young和他实验室的同事们，包括博士后Alessandra Dall'Agnese、研究生Shannon Moreno和Ming Zheng以及研究科学家Tong Ihn Lee，描述了他们发现的这种常见的流动性缺陷，他们称之为“蛋白倦怠（proteolethargy）”；解释了导致这种缺陷的原因，以及它如何导致细胞功能障碍；并提出了一种治疗慢性疾病的新疗法假说。

Dall'Agnese说，“我对这项研究对患者的意义感到兴奋。我希望这将导致一类新的恢复蛋白流动性的药物，这可能帮助许多不同疾病的患者，这些疾病都有这种机制作为共同点。这项研究是一项跨学科的合作，汇集了生物学家、物理学家、化学家、计算机科学家和医生科学家。结合这些专业知识是Young实验室的优势所在。从不同角度研究这个问题确实有助于我们思考这种机制可能如何发挥作用，以及它可能如何改变我们对慢性疾病病理的认识。”

10.Cell：成纤维网状细胞招募和组织T细胞来对抗肺癌

doi:10.1016/j.cell.2024.10.042

严格控制肿瘤微环境中 T 细胞的活性对产生保护性抗肿瘤免疫至关重要。在一项新的研究中，来自苏黎世大学、苏黎世联邦理工学院和Kantonsspital St. Gallen医院的研究人员在了解人体如何对抗人类非小细胞肺癌方面取得了重大突破。他们的研究发现，表达 CCL19 的称为成纤维网状细胞（fibroblastic reticular cell, FRC）的特定细胞在肿瘤内创造了有助于保护和激活免疫细胞的环境，从而有效地对抗肺癌。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Fibroblastic reticular cells generate protective intratumoral T cell environments in lung cancer”。

在这项新的研究中，作者利用单细胞转录组学和高分辨率显微镜分析了人类非小细胞肺癌组织。他们通过细胞命运图谱分析观察了FRC的发育过程，并测试了从小鼠肿瘤中移除FRC后会发生什么。这有助于评估 FRC 在免疫系统的癌症反应中的作用。

作者发现，发现表达 CCL19 的成纤维网状细胞（FRC）在人类非小细胞肺癌中产生了相互连接的 T 细胞环境，包括三级淋巴结构和 T 细胞轨道。他们发现，FRC 在肿瘤内形成相互连接的网络，创造出专用的微环境壁龛，T 细胞聚集在那里有效地攻击癌细胞。（生物谷 Bioon.com）