Nature：单细胞多组学研究揭示唐氏综合征儿童易患白血病的原因

剑桥大学、斯坦福大学及哥本哈根大学的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Single-cell multi-omics map of human fetal blood in Down syndrome 的研究论文。

这项单细胞多组学研究显示，唐氏综合征患者的胎儿肝脏干细胞的基因组结构变化似乎在易患白血病中发挥关键作用。肝脏干细胞是胎儿生长过程中产生血液的主要地方之一，这些细胞中多出来的21号染色体导致DNA在细胞核中的包装方式发生变化，开放了容易发生突变的区域，包括那些已知在白血病发展中重要的区域。该研究为了解和减少唐氏综合征儿童患病风险迈出重要一步。

为了了解唐氏综合征中的异常造血，研究团队将超过110万个细胞的单细胞转录组数据与人类胎儿肝脏和骨髓样本中的染色质可及性和空间转录组数据进行了整合，这些样本来自3例正常胎儿组织和15例唐氏综合征胎儿组织。

该研究发现，唐氏综合征患者的基因表达差异既取决于细胞类型，也取决于环境因素。此外，该研究还发现了多条证据表明唐氏综合征患者的造血干细胞（HSC）处于“准备分化”的状态。研究团队随后利用10X多组学数据建立了一个专门针对唐氏综合征的单细胞多组学图谱，将非编码元件与正常造血干细胞和三体造血干细胞基因相关联。

通过将该图谱与血细胞数量相关的遗传变异相结合，研究团队发现，21号染色体三体（Ts21）改变了调控相互作用，导致增强子活性失调和与红系祖细胞分化相关的基因表达异常。此外，由于唐氏综合征的突变具有氧化应激的特征，研究团队海验证了唐氏综合征患者中线粒体数量增加和氧化应激现象的存在，并观察到这些突变倾向于位于造血干细胞中表达基因的调控区域。

总的来说，这项单细胞多组学研究为唐氏综合征胎儿造血提供了高分辨率分子图谱，并表明唐氏综合征患者细胞基因组中存在显著的调节重构，从而导致他们易患白血病等血液学疾病。