2024年11月Science期刊精华

2024年11月份即将结束，11月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：揭示特定tRNA通过招募CCR4-NOT复合物促进mRNA衰减机制

doi:10.1126/science.adq8587

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现tRNA 可以决定 信使RNA（mRNA）在细胞中的存在时间，使一些遗传信息稳定下来并翻译成更多的蛋白，同时引导另一些遗传信息降解并限制蛋白的制造数量。相关研究结果发表在2024年11月22日的Science期刊上，论文标题为“Specific tRNAs promote mRNA decay by recruiting the CCR4-NOT complex to translating ribosomes”。

p位点的tRNA控制CCR4-NOT复合物对翻译核糖体的招募

论文共同通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心的Joshua Mendell说，“了解这种调控非常重要，不仅因为我们想弄清基因是如何被控制的，还因为它可以帮助我们设计出更好的mRNA疗法。如果我们向细胞提供一种 mRNA，那么如果能在该序列中编入精确的程序，说明它应该持续多长时间，应该制造多少蛋白，那将会非常棒。”

在这项新的研究中，Mendell及其团队和论文共同通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心的Jan Erzberger及其团队报告了一种可以确定 mRNA 稳定性的新方法。他们发现，将 mRNA 信息转化为蛋白的过程会影响 mRNA 的持续时间，而一种名为精氨酸的氨基酸起着至关重要的作用。这些发现可能有助于开发治疗肥胖、癌症和线粒体疾病等多种疾病的新方法。

2.Science：首次绘制出人类剪接体的蓝图

doi:10.1126/science.adn8105

在一项新的研究中，来自巴塞罗那基因组调控中心的研究人员首次绘制了人类剪接体（spliceosome）的蓝图，其中这种剪接体是每个人体细胞内部最复杂、最错综复杂的分子机器。相关研究结果发表在2024年11月1日的Science期刊上，论文标题为“Transcriptome-wide splicing network reveals specialized regulatory functions of the core spliceosome”。

论文共同通讯作者、巴塞罗那基因组调控中心ICREA 研究教授Juan Valcárcel说，“我们发现的这层复杂性令人吃惊。我们过去一直把剪接体看作是单调但重要的剪切和粘贴机器。我们如今把它看作是由许多不同的灵活凿子组成的集合体，这些凿子能让细胞以不亚于古代大理石雕刻大师的精确度雕刻遗传信息。通过准确了解每个部件的作用，我们可以找到全新的角度来治疗一系列疾病。”

在这项新的研究中，这些作者逐一改变了人类癌细胞中305个剪接体相关基因的表达，观察其对整个基因组中剪接的影响。

他们的研究发现，人体剪接体的不同成分具有独特的调控功能。最重要的是，他们发现剪接体核心内的蛋白并不是无所事事的辅助工作者，而是在决定遗传信息如何处理方面执行高度专业化的任务，并最终影响人类蛋白的多样性。例如，一种成分选择剔除哪个 RNA 片段。另一种成分确保在 RNA 序列的正确位置进行切割，而还有一种成分则像监护人或保安员发挥作用，防止其他成分过早行动而在模板完成之前就将其破坏。

3.浅睡眠对于增强大脑功能至关重要！Science：非快速眼动睡眠通过皮层回路去同步化来改善行为表现机制

doi:10.1126/science.adr3339

睡眠对我们的认知能力至关重要，但其背后的神经机制，尤其是与非快速眼动（nonrapid eye movement, NREM）睡眠相关的机制，仍然有许多未解之谜。在一项新的研究中，来自莱斯大学、休斯顿卫理公会神经系统修复中心和威尔康奈尔医学院的研究人员揭示了NREM睡眠如何增强神经表现和行为表现的关键机制。相关研究结果发表在2024年11月22日的Science期刊上，论文标题为“NREM sleep improves behavioral performance by desynchronizing cortical circuits”。

莱斯大学、休斯顿卫理公会神经系统修复中心和威尔康奈尔医学院的研究人员发现，NREM睡眠，也就是我们小睡时的浅睡眠，能够显著提高大脑的信息处理能力和行为表现。这一发现不仅改变了我们对睡眠如何增强脑力的基本认识，还为开发新的神经调节疗法带来了希望。

多导睡眠图用于睡眠分期

研究人员对猕猴在30分钟的NREM睡眠前后执行视觉辨别任务时的神经活动进行了探究。他们使用多电极阵列记录了三个与视觉处理和执行功能有关的脑区——初级视觉皮层、中级视觉皮层和背外侧前额叶皮层中数千个神经元的活动。为了确保猕猴处于NREM睡眠状态，他们使用多导睡眠监测仪监测大脑和肌肉活动，并进行视频分析，确保猕猴闭着眼睛、身体放松。

研究结果表明，NREM睡眠显著改善了猕猴在视觉任务中的表现，提高了分辨旋转图像的准确性。这种改善仅出现在那些真正入睡的猕猴身上，而那些经历安静清醒但没有入睡的猕猴则没有表现出同样的性能提升。

4.Science：重大进展！不同的神经回路调节着迷幻药的抗焦虑和幻觉效应

doi:10.1126/science.adl0666

一项新的研究表明，在开发基于迷幻药的新药时，有可能将治疗与幻觉分离开来。这项利用小鼠模型进行的研究指出，迷幻药的抗焦虑和致幻特性通过不同的神经回路发挥作用。相关研究结果发表在2024年11月15日的Science期刊上，论文标题为“Isolation of psychedelic-responsive neurons underlying anxiolytic behavioral states”。

PsychLight2在mPFC中的表达

论文共同作者、加州大学戴维斯分校迷幻药与神经治疗研究所（IPN）主任David E. Olson说，“过去，我们通过化学方法制造新化合物来实现这一目标，但在这项研究中，我们的重点是确定产生这些效应的回路，而且看起来它们确实是截然不同的。这是一项重要的机理研究，验证了我们之前的研究结果。”

作者通过两种测试——高架加迷宫（elevated plus maze）和埋珠测试（marble burying test），测量了小鼠模型的焦虑程度。在高架加迷宫中，小鼠被置于离地几英尺高的十字形迷宫中。迷宫的两臂有高墙，而另外两臂则是开放的，没有墙。高度焦虑的小鼠倾向于呆在有高墙的封闭臂中，不愿意去探索开放臂。在埋珠测试中，高度焦虑的小鼠倾向于持续、强迫性地将弹珠埋在被褥里。

在这项研究中，作者给小鼠模型注射了迷幻剂 2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）。他们发现，在服药六小时后，小鼠仍然表现出弹珠掩埋减少和在高架加迷宫中增加探索开放臂的时间。然而，与幻觉相关的头部抽搐却消失了。

5.基因疗法新进展——基因“缝合术”！Science：利用核酶将较小的mRNA拼接在一起，有望治疗由较大的基因突变引起的遗传疾病

doi:10.1126/science.adp8179

在我们的身体里，基因就像是生命的蓝图，指导着每一个细胞的运作。然而，对于某些严重的遗传性疾病，如肌肉萎缩症，基因疗法面临着一个巨大的挑战：尺寸问题。肌肉萎缩症中功能失调的基因通常非常庞大，现有的递送方法无法将这么大的基因载荷送入体内。但现在，一项新技术——“缝合 RNA（stitch RNA, StitchR）”——为这一难题带来了希望。

“缝合 RNA”技术的核心思想是将一个基因分成两半，分别递送到细胞中，然后在细胞内将这两半无缝连接，恢复在疾病中缺失或失去活性的蛋白的表达。这项技术已经在两种不同的肌肉萎缩症动物模型中取得了显著效果，成功恢复了大型治疗性肌肉蛋白的表达。相关研究结果发表在2024年11月15日的Science期刊上，论文标题为“Ribozyme-activated mRNA trans-ligation enables large gene delivery to treat muscular dystrophies”。

哺乳动物细胞中核酶激活的RNA反式连接

例如，肢带肌萎缩症2B/R2型（limb girdle muscular dystrophy type 2B/R2, LGMD2B/R2）患者缺乏一种名为Dysferlin的蛋白，而杜兴氏肌萎缩症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）患者则缺乏Dystrophin蛋白。

StitchR技术在这两种疾病中都表现出了出色的疗效，将这些关键蛋白的表达恢复到了正常水平。

这项技术最初源于罗切斯特大学医学与牙科学院心血管研究所医学助理教授Douglas M. Anderson博士实验室的一次偶然观察。Anderson博士发现，当两个独立的mRNA被一种称为核酶（ribozyme）的小RNA序列切割时，它们会无缝连接并翻译出全长蛋白。核酶类似于剪刀，能够切割RNA，而细胞的天然修复途径则会将这些切割后的RNA片段重新连接在一起。

Anderson博士和他的团队不断优化这一过程，使其效率提高了900多倍。他们将一个较大的治疗基因的两半编码到腺相关病毒（AAV）载体中，AAV是基因治疗中最常用的载体，因为它安全且不会导致人类疾病。当这两个载体进入细胞后，核酶会切割产生的mRNA的末端，随后这些mRNA片段连接在一起，形成一个单一、无缝的mRNA，并在所需组织中产生所需的蛋白。

6.Science：谷氨酰胺在红细胞发育中起关键作用，调节谷氨酰胺代谢有望治疗一系列红细胞疾病

doi:10.1126/science.adh9215

造血干细胞经过不同阶段发育成为完全成熟的红细胞。这一基本的生物过程是由一系列复杂的代谢过程决定的。在镰状细胞病和β地中海贫血症等血液疾病中，这些代谢过程往往失调。

在一项新的研究中，来自圣犹大儿童研究医院的研究人员发现了一种称为谷氨酰胺的氨基酸在红细胞生成过程中之前未被认识到的作用。特别地，他们揭示了调节谷氨酰胺代谢是治疗常见红细胞疾病的一种潜在途径。此外，谷氨酰胺丰度可能作为一种评估疗效的工具。相关研究结果发表在2024年11月15日的Science期刊上，论文标题为“A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis”。

作者发现，谷氨酰胺合成酶氧化是导致β地中海贫血症中谷氨酰胺缺乏的原因。此外，通过增加这种蛋白的表达，他们恢复了酶的活性来治疗这种疾病。目前，β地中海贫血症患者的贫血症可以用药物罗特西普（luspatercept）治疗，但这种药物是如何起作用的还不完全清楚。

作者在涉及罗特西普的研究中发现了谷氨酰胺与谷氨酸比率的增加，这表明该药物可能是通过恢复谷氨酰胺水平来发挥作用的。Xu说，“这将是第一份报告，说明这种药物的治疗效果与谷氨酰胺代谢的改善有关。”

7.肝脏与大脑的对话！Science：破解不规律进食的肥胖密码

doi:10.1126/science.adn2786

上夜班或工作时间不固定、进食时间不规律的人更容易发胖和患上糖尿病。这主要是因为他们的进食模式与自然日光和通常的进食时间不一致。但有没有办法避免这些不良影响呢？宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员给出了肯定的答案，并揭示了身体是如何知道何时进食的。

在这项发表在2024年11月8日《科学》（Science）杂志上的研究中，研究人员发现，肝脏内部的生物钟与大脑的进食中枢之间存在一种重要的联系。肝脏通过迷走神经（vagus nerve）向大脑发送信号，告诉大脑进食的时间是否符合身体的昼夜节律（circadian rhythm）。

HepDKO表型

研究人员特别关注了小鼠肝细胞中的一种名为REV-ERB的基因。REV-ERB是一种重要的蛋白质，帮助调节身体的昼夜节律。当小鼠体内的这些REV-ERB基因被关闭后，肝脏的生物钟就会出现问题，导致进食模式发生显著变化，小鼠在活动较少的时候会摄入更多的食物。

好消息是，这种影响是可逆的。切断肥胖小鼠体内的这种神经连接后，它们的饮食模式恢复正常，食物摄入量也减少了。这表明，靶向这种肝-脑通信途径可能是对昼夜节律紊乱的人进行体重管理的一种有前途的方法。

研究的第一作者、Lazar实验室的博士后研究员Lauren N. Woodie博士表示：“这表明靶向这种肝-脑通信途径可能是对昼夜节律紊乱的人进行体重管理的一种有前途的方法。”研究人员认为，靶向迷走神经的特定部位可能有助于解决因身体时钟紊乱而导致的暴饮暴食问题，特别是对于上夜班或倒时差的人。

8.Science：新研究解开了儿童罕见神经系统症状的医学谜团

doi:10.1126/science.adp8721

大多数人在感到不适时都会去看医生，寻求诊断和治疗方案。但是，对于大约 3000 万患有罕见病的美国人来说，他们的症状与众所周知的疾病模式并不相符，这让他们的家人开始了长达数年甚至终生的诊断之旅。

如今，一个由圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员和医生以及来自世界各地的同事组成的跨学科团队，解开了一名患有罕见遗传病的儿童的谜团，这名儿童的症状与任何已知疾病都不相符。他们发现，这名儿童的神经症状与一种影响蛋白在细胞内正确折叠的基因变化有关，从而为其父母提供了分子诊断，并确定了一种全新类型的遗传性疾病。这一发现有望帮助找到治疗罕见脑畸形的新疗法。相关研究结果发表在2024年11月1日的Science期刊上，论文标题为“Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC”。

论文共同通讯作者、圣路易斯华盛顿大学医学院儿科教授Stephen Pak博士说，“尽管进行了广泛的医学评估，但许多患有严重罕见遗传疾病的患者仍未得到诊断。我们的研究帮助一个家庭更好地了解了他们的孩子的病情，避免了更多不必要的临床评估和检查。我们的研究结果还使我们有可能发现另外22名具有相同或重叠的神经症状以及影响蛋白折叠的基因变化的患者，为更多的诊断以及最终的潜在治疗铺平了道路。”

9.Science：警告！常见的饮用水消毒剂氯胺会产生一种潜在有毒的产物

doi:10.1126/science.adk6749

水是生命之源，但如何确保水质安全一直是公共卫生的重要课题。一项新的研究揭示了一个令人担忧的问题：一种广泛用于水消毒的化合物可能产生潜在的有毒副产物。相关研究结果发表在2024年11月22日的Science期刊上，论文标题为“Chloronitramide anion is a decomposition product of inorganic chloramines”。

在初始氯氨氮摩尔比下单氯胺（NH₂Cl）缓慢分解为氯硝酰胺阴离子（ClN₂O₂⁻）

几十年来，无机氯胺一直被用来清除公共供水中的病原体。虽然氯仍然是美国和全球使用最广泛的消毒剂，但氯胺因其能减少与膀胱癌、结肠癌、低出生体重和流产有关的某些副产物，已在许多系统中逐渐取代氯。如今，超过1.13亿美国人依赖氯胺消毒的饮用水，加拿大、亚洲和欧洲也在广泛使用这种化合物。

然而，无机氯胺本身会分解成一些特征不明显的产物。其中一种产物在40多年前就被发现，但其化学性质一直未被明确，因此被称为“不明产物”。阿肯色大学的Julian Fairey博士和他的团队终于揭开了这个谜团。

Fairey博士及其团队将传统化学方法与高分辨率质谱法和核磁共振光谱法等现代工具相结合，确定了这种“不明产物”为“氯硝酰胺阴离子（chloronitramide anion）”。在检测的40例氯胺消毒的饮用水样本中，均发现了这种化合物，浓度高达每升100微克，超过了消毒副产物的典型监管限值（每升60至80微克）。

10.Science：新研究揭示超级细菌MRSA抵抗抗生素的双重防御机制

doi:10.1126/science.adn1369

在一项新的研究中，来自谢菲尔德大学的研究人员发现超级细菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA）对抗生素产生高度耐药性的机制，为开发控制传染病的新方法铺平了道路。相关研究结果发表在2024年11月1日的Science期刊上，论文标题为“Two codependent routes lead to high-level MRSA”。

甲氧西林对MRSA隔膜内表面肽聚糖结构的影响

多年来，人们一直知道，为了产生耐药性，MRSA 获得了一种新的细胞壁酶，使其能够在暴露于抗生素中后存活下来。然而，如今，这些作者发现仅靠这种酶还不足以使其存活。

这项新研究指出MRSA 还进化出了一种替代性分裂机制，使其能够在抗生素存在的情况下进行复制。这种以前未知的机制对于 MRSA 的耐药性至关重要。通过了解这一过程的细节，科学家们正在努力开发能够针对 MRSA 这种新型生存策略的抑制剂。

论文共同通讯作者、谢菲尔德大学生物科学学院的Simon Foster教授说，“这项研究非常令人兴奋，因为它不仅发现了MRSA隐藏在人们视线中的新机制，还发现了这种细菌以另一种方式分裂的能力。这些发现对开发新的抗生素具有重要意义，同时也有助于了解细菌生长和分裂的基本原理。这将为解决这种危险的传染性有机体提供新的方法。”（生物谷Bioon.com）