Devel Cell：为何某些肿瘤对疗法并没有反应？罪魁祸首竟是：成纤维细胞！

2020年12月4日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇发表在国际杂志Developmental Cell上的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所等机构的科学家们通过研究表示，成纤维细胞中的分子改变或能帮助解释为何一种类型结肠癌对疗法并没有反应，成纤维细胞能为全身组织提供支持；靶向作用这些细胞或有望帮助开发让癌症疗法更加有效的新方法。

文章中，研究人员分析了CMS4结直肠癌中成纤维细胞的特性，CMS4是一种最恶性且难以治疗的结直肠癌，他们旨在确定这些癌症相关的细胞如何获得特性来促进其支持附近细胞的癌变，CMS4影响着近乎三分之一结直肠癌患者的健康。研究者Jorge Moscat-Guillen说道，这项研究由两个重要的组成部分，首先我们以一种机械性的方式展示了这些癌症相关的成纤维细胞是如何获得其所拥有的特征的，其次，我们证实了在实验室模型中的研究发现同样适用于病人，并开始揭示这些研究结果是如何应用于临床的。

图片来源：Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute

肿瘤组织并不仅仅是由癌细胞组成，其还含有其它多种类型的细胞，这些其它的细胞类型会影响肿瘤的行为，并对肿瘤是否会对疗法产生反应产生深远的影响，包括免疫疗法等。成纤维细胞遍布全身，在结肠中，其是对消化非常关键的机体收缩系统的一部分，如今研究人员已经知道，肿瘤中成纤维细胞的存在会影响其行为，尤其是影响肿瘤对免疫检查点阻断剂药物的反应，这些药物能够解除免疫系统的刹车并促进其攻击癌细胞。截至目前为止，该研究领域一个尚未解决的问题就是到底是什么会导致这些充满成纤维细胞的肿瘤不断进展的？

此前研究中，研究人员开发出了一种能模拟CMS4结直肠癌的小鼠模型，与这种类型的结直肠癌患者一样，在这些小鼠的肿瘤中，研究人员也发现了高浓度的癌症相关的成纤维细胞。研究者Moscat说道，当前研究中，我们利用小鼠模型、检测管中生长的细胞和类器官进行研究来阐明癌细胞和癌症相关成纤维细胞之间的关联，结果发现，癌细胞能发送信号来改变成纤维细胞的特性，成纤维细胞的出现会让肿瘤更具侵袭性且对免疫系统变得更加隐蔽。

这种分子开关能够剔除PKCz蛋白的水平，从而增加成纤维细胞中名为SOX2蛋白的水平，这些改变似乎会让成纤维细胞对促进肿瘤生长变得友好。

随后研究人员利用动物模型在实验室中检测发生改变的细胞的行为，他们利用单细胞RNA测序技术证实了在实验室中观察的结果与在患者样本中观察到的一致；研究者表示，目前他们理解了癌细胞和成纤维细胞之间的交流沟通机制，他们认为利用药物或能其二者之间的沟通，成纤维细胞能以一种保护肿瘤免于免疫系统狙杀的方式来发挥作用，随后研究者就想寻找方法来靶向作用剥夺了肿瘤保护环境的成纤维细胞，此外，这些药物也能与免疫疗法结合使用来降低成纤维细胞的防御，并促进被检查点阻断药物激活的免疫细胞发挥作用。

最后研究者Diaz-Meco说道，如今我们理解的SOX2和PKCz的角色，这样一来我们就拥有了两种较好的生物标志物来对患者进行临床试验；本文研究结果或有望应用于其它的癌症类型，尤其是胰腺癌，胰腺癌中含有大量的成纤维细胞，其似乎会让肿瘤对疗法变得耐受。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Hiroaki Kasashima，Angeles Duran，Anxo Martinez-Ordoñez, et al. Stromal SOX2 Upregulation Promotes Tumorigenesis through the Generation of a SFRP1/2-Expressing Cancer-Associated Fibroblast Population, Developmental Cell (2020). DOI:10.1016/j.devcel.2020.10.014