Autophagy：电子科技大学张琳等团队合作发现驱动代谢性肝病和肝细胞癌的调控新机制
来源：iNature 2025-12-18 15:09
本研究结果重新定义了ATG9A作为双重代谢效应因子的角色，即通过脂质重塑和细胞器应激驱动肝脏疾病进展。ATG9A-PLA2G6轴为代谢性肝病及HCC提供了潜在的治疗靶点。
肝脏调控全身代谢，其功能失调可引发包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和肝细胞癌（HCC）在内的多种疾病。ATG9A是一种自噬相关跨膜蛋白及脂质翻转酶，参与调节脂质动态，但其在肝脏病理发生中的作用尚不明确。
2025年12月8日，电子科技大学张琳和中国科学院西北高原生物研究所赵晓辉共同通讯在Autophagy 在线发表题为ATG9A-PLA2G6 axis reprograms phospholipid metabolism to drive metabolic liver disease and hepatocellular carcinoma的研究论文。该研究通过多模型方法证实，小鼠肝脏特异性过表达ATG9A可增强自噬流，但损害自噬体降解。
ATG9A破坏了肝脏脂质代谢，减少脂滴积累，并加剧炎症与纤维化。此外，作者发现磷脂酶A2G6（PLA2G6）是ATG9A的结合蛋白。ATG9A与PLA2G6的相互作用加速了磷脂酰胆碱的降解，扰乱脂肪酸代谢并导致线粒体损伤。同时，ATG9A在体内促进了肿瘤生长，且该过程不依赖于经典巨自噬/自噬途径。本研究结果重新定义了ATG9A作为双重代谢效应因子的角色，即通过脂质重塑和细胞器应激驱动肝脏疾病进展。ATG9A-PLA2G6轴为代谢性肝病及HCC提供了潜在的治疗靶点。
作为核心代谢器官，肝脏主导着脂质、碳水化合物和蛋白质的稳态。肝脏代谢紊乱是进展性肝病的关键特征，包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和肝细胞癌（HCC）。MASLD涵盖从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的一系列病变，后者是一种可进展为纤维化、肝硬化和HCC的炎症状态。据估计，全球超过三分之一的成年人受MASLD影响，其特征是由代谢功能障碍引发的脂肪变性、慢性炎症和纤维生成。
MASH是MASLD的晚期阶段，其特征是不可逆的炎症、肝细胞损伤和纤维化，并伴有更高的肝硬化和HCC风险。HCC通常由包括MASLD或病毒性肝炎在内的慢性肝损伤演变而来。越来越多的证据表明，脂质稳态失调在脂肪变性进展、炎症急性加重和肿瘤发生中起关键作用。
临床研究显示，在肝硬化和早期HCC组织中存在异常的磷脂酰胆碱（PC）积累，表明在癌变过程中甘油磷脂（GP）代谢紊乱。虽然血浆代谢组学显示HCC患者中溶血磷脂酰胆碱（LPC）水平降低，但肝活检组织中LPC和溶血磷脂酰乙醇胺的升高是早期HCC和肝硬化的特征，这强调了脂质失调在肝癌发生中的作用。
模式机理图（图片源自Autophagy ）
自噬通过回收细胞器和组分来维持细胞稳态。鉴于肝细胞的代谢和再生需求，它们尤其依赖这一过程。ATG9A是唯一的核心跨膜自噬蛋白，通过内体-高尔基体运输促进自噬体膜扩张。值得注意的是，ATG9A还作为脂质翻转酶调节膜脂不对称性，并独立介导脂肪酸从脂滴（LD）向线粒体的转运。然而，其在肝脏代谢中的作用仍不清楚。
为了探究ATG9A在代谢性肝病中的分子机制，作者采用了多学科方法，结合小鼠模型、体外细胞实验和整合组学分析。肝脏ATG9A过表达损害了自噬流，同时抑制了三酰甘油（TAG）的合并，减少了脂滴积累，但加剧了炎症和纤维化。
免疫共沉淀鉴定出PLA2G6是ATG9A的一个新型相互作用蛋白。二者的结合促进了PC降解，扰乱了脂肪酸代谢，并诱导线粒体损伤。此外，ATG9A通过不依赖于自噬的机制刺激了HCC的增殖、迁移和肿瘤发生。本研究确立了ATG9A-PLA2G6轴作为代谢性肝病和HCC的一个有前景的治疗靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2601035
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