Cell：重大进展！鉴定出裂谷热病毒利用Lrp1蛋白进入宿主细胞

2021年9月29日讯/生物谷BIOON/---裂谷热病毒（rift valley fever virus, RVFV）导致绵羊、山羊和牛等牲畜爆发具有经济破坏性的出血热，即裂谷热。这种由蚊子传播的疾病爆发导致与死亡或濒临死亡的动物打交道的人受到感染，有时会造成数百人的病例和数十人的死亡。裂谷热没有特定的治疗方法，一直局限于非洲和阿拉伯半岛。但是能够传播该病毒的蚊子在世界各地都能找到，因此有必要了解和控制RVFV。

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院和匹兹堡大学的研究人员发现RVFV通过利用一种通常参与从血液中摄取低密度脂蛋白（LDL，所谓坏胆固醇的载体）的蛋白质进入细胞内部。这一发现可能会导致预防裂谷热的疗法，或通过干扰这种病毒进入细胞的能力减少它的影响。相关研究结果于2021年9月23日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Lrp1 is a host entry factor for Rift Valley fever virus”。

论文共同通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院病理学与免疫学教授、生物化学与分子生物物理学教授Gaya K. Amarasinghe博士说，“对于裂谷热流行地区的人们来说，裂谷热的爆发不仅威胁到他们的生计，也威胁到他们的健康。如果人们感染了这种病毒，有1%到2%的死亡机会，这听起来不多，但它与COVID-19差不多。这种疾病在驯养的动物身上要严重得多，尤其是幼小的动物，它们会病得很重，并大量死亡。这种病毒一直不引人注意，但鉴于它是由随处可见的蚊子传播的，它可能扩散到世界其他地区，成为一个严重的问题。”

世界卫生组织（WHO）已将裂谷热列为可能在不久的将来引起流行病的优先疾病。该病毒很容易通过蚊子叮咬在驯养的动物中传播。人也可以通过蚊子叮咬而被感染，但大多数被感染的人是在照顾生病的动物或处理其遗体时接触到被感染的动物体液的工人。

为了弄清这种病毒是如何入侵宿主细胞的，论文第一作者、与Amarasinghe合作的博士后研究员Safder Ganaie博士利用培养皿中的小鼠细胞培养这种病毒。通过系统地破坏小鼠的正常基因，Ganaie及其同事们发现，这种病毒无法感染缺乏某些基因的小鼠细胞，特别是编码低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LDL receptor-related protein 1, Lrp1）的基因。进一步的实验显示，该病毒需要LRP1来感染小鼠、仓鼠、奶牛、猴和人类细胞，这就表明该病毒在不同的亲缘关系较远的物种中使用相同的蛋白质。

这一发现提供了一个机会。如果这种病毒需要LRP1来感染宿主细胞，那么暂时让LRP1失去作用可能会限制它在体内的传播能力，从而减少疾病。这些作者使用了一种能有效做到这一点的蛋白质。这种称为RAP的蛋白质附着在LRP1上，并阻挡其他试图附着上来的东西。

这些作者让这种病毒感染了一组小鼠，同时用RAP治疗它们。第二组小鼠也被这种病毒感染了，但没有进行RAP治疗以进行比较。大多数接受RAP治疗的小鼠存活下来，而所有未接受RAP治疗的小鼠都死亡。此外，与未经RAP治疗的小鼠相比，经过RAP治疗的小鼠在感染后第三天全身的病毒水平较低。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.09.001。

RAP本身并不具有用于药物开发的良好前景，因为它是一种正常的哺乳动物蛋白，在许多重要的生物过程中发挥作用。但是，这项研究的结果表明靶向LRP1可能会导致人们开发出治疗裂谷热的新方法。

论文共同通讯作者、匹兹堡大学传染病与微生物学副教授Amy Hartman博士说，“这一发现是了解RVFV如何在人体中传播以及如何能够感染蚊子和不同种类的哺乳动物的关键。了解这种病毒的传播方式将帮助我们开发有针对性的疗法，毕竟目前还没有治疗裂谷热的疗法。这一发现为在细胞和机体水平上研究病毒与宿主的相互作用提供了新的机会，并丰富了我们对蚊子传播的新兴病毒的基本生物学特性的理解。”

RVFV利用LRP1进入细胞内部的发现很有意思，因为这种蛋白质因其在胆固醇代谢中的作用而更为人所知。它还被认为在阿尔茨海默病中发挥作用，并可能在肠道细菌艰难梭菌的感染中发挥作用。目前还不清楚为什么这些不同的生物过程会有联系，但Amarasinghe、Hartman和他们的合作者已经有几个项目正在进行，以探索这些联系。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Safder S. Ganaie et al. Lrp1 is a host entry factor for Rift Valley fever virus. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.09.001.