转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)新药！阿斯利康反义药物eplontersen 3期临床成功!
来源：生物谷原创 2022-06-22 10:48
eplontersen是一种配体偶联反义(LICA)药物，可减少转甲状腺素蛋白（TTR）的产生。在3期试验中，eplontersen治疗显著降低了血清转甲状腺素(TTR)水平，延缓了神经病变进展。
2022年06月21日讯 /生物谷BIOON/ --阿斯利康（AstraZeneca）与合作伙伴Ionis Pharma近日公布了反义药物eplontersen（IONIS-TTR-LRx）治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）3期NEURO-TTRansform试验的高水平阳性结果。数据显示，在35周时开展的一项计划中期分析中，eplontersen达到了共同主要终点。与外部安慰剂相比，eplontersen治疗使：（1）血清转甲状腺素（TTR）浓度相对基线发生了具有统计学意义和临床意义的变化，减少了TTR蛋白的产生；（2）改良神经病变损害评分+7（mNIS+7）相对基线有统计学意义和临床意义的变化，mNIS+7是衡量神经病变进展的指标。
高水平结果表明，该试验也达到了诺福克生活质量问卷-糖尿病神经病变（Norfolk QoL DN）相对基线变化的次要终点，表明与外部安慰剂组相比，eplontersen治疗显著改善了患者报告的生活质量。在试验中，eplontersen表现出良好的安全性和耐受性。
eplontersen是阿斯利康（AstraZeneca）与Ionis全球开发和商业化协议的一部分，该药在美国由双方共同开发达和商业化，阿斯利康负责世界其他地区的开发和商业化（拉丁美洲除外）。
eplontersen是一种配体偶联反义（LICA）药物，可减少转甲状腺素蛋白（TTR）的产生，用于治疗遗传型和非遗传型TTR淀粉样变性（ATTR）。目前，eplontersen正在3期临床试验中测试，治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）。
根据上述3期NEURO-TTRansform试验的35周中期结果，阿斯利康与Ionis将寻求监管部门对eplontersen的批准。双方计划在2022年向美国FDA提交新药申请。ATTRv-PN预计将是eplontersen申请的首个适应症。之前，FDA已授予eplontersen治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的孤儿药资格（ODD）。
ATTR淀粉样变性是一种罕见的系统性、进行性、致死性疾病，其特征是：异常解离错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）构成的淀粉样沉积物，在人体各种器官和组织中的异常形成和沉积，包括周围神经、心脏、肠道、眼睛、肾脏、中枢神经系统、甲状腺、骨髓等。TTR淀粉样沉积物在这些组织和器官中的逐渐累积，可导致器官衰竭，最终导致死亡。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）是ATTR淀粉样变性的2种临床表现形式。ATTR-CM是一种系统性、渐进性、致命性疾病，可在确诊后4年内导致进行性心力衰竭和死亡。由于缺乏对疾病的认识以及症状的异质性，该病仍然未得到充分诊断，其发病率被认为被低估。遗传性ATTR-PN是一种使人衰弱的疾病，在诊断后5年内导致周围神经损伤和运动障碍，如果不治疗，通常在10年内死亡。
目前，已有几款药物上市，包括Ionis公司的反义寡核苷酸（ASO）药物Tegsedi（inotersen）、Alnylam公司的RNAi药物Onpattro（patisiran）、辉瑞的口服转甲状腺素蛋白稳定剂tafamidis（Vyndamax®，Vyndaqel®）。这些药物中，Tegsedi和Onpattro可靶向沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。tafamidis则是一款首创TTR稳定剂，可选择性结合TTR，稳定TTR转运蛋白的四聚体，减缓淀粉样蛋白沉积物的形成。
其中，辉瑞tafamidis（Vyndamax®[维万心®]，Vyndaqel®[维达全®]）已于2020年在中国上市。本月早些时候，Alnylam公司另一款RNAi药物Amvuttra（vutrisiran）获得美国FDA批准，该药每3个月皮下注射一次，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）成人患者。Amvuttra是一种皮下注射给药的RNAi疗法，作用机制与Onpattro相同。（生物谷Bioon.com）
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