Cell：揭示新冠病毒在从鼻腔向下到呼吸道的细胞中的感染和复制能力逐渐变弱
来源：本站原创 2020-06-06 07:33
2020年6月6日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校和中国汕头大学等研究机构的研究人员在很大程度上确定了SARS-CoV-2---导致COVID-19疾病的冠状病毒---感染鼻腔的特定方式，并且确定了这种病毒在从鼻腔向下到呼吸道（包括肺部）的细胞中感染和复制逐渐变得越来越差的原因。相关研究结果于2020年5月26日
2020年6月6日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校和中国汕头大学等研究机构的研究人员在很大程度上确定了SARS-CoV-2---导致COVID-19疾病的冠状病毒---感染鼻腔的特定方式，并且确定了这种病毒在从鼻腔向下到呼吸道（包括肺部）的细胞中感染和复制逐渐变得越来越差的原因。相关研究结果于2020年5月26日在线发表在Cell期刊上，论文标题为"SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract"。论文通讯作者为北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的Richard Boucher教授和北卡罗来纳大学教堂山分校吉林斯公共卫生学院的Ralph Baric教授。
这些发现表明SARS-CoV-2病毒往往首先在鼻腔中稳固地站稳脚跟，但是在某些情形下，这种病毒被吸入肺部，在那里，它可能会引起更严重的疾病，包括潜在的致命性肺炎。
Boucher说，"如果鼻子是肺部感染的主要源头，那么广泛使用口罩保护鼻腔，以及任何减少鼻腔内病毒的治疗策略，如鼻腔冲洗或抗病毒鼻腔喷雾剂，都可能是有益的。"
Baric说，"这是一项具有里程碑意义的研究，揭示了对SARS-CoV-2感染后调节疾病进展和严重程度的机制的意想不到的新见解。此外，我们描述了一种新的针对SARS-CoV-2的反向遗传平台，使我们能够产生关键的指示病毒，这将支持旨在控制这种可怕疾病的传播和严重性的国家疫苗努力。"
SARS-CoV-2最初是在2019年底出现的，如今正在全球蔓延，截至2020年6月6日，感染病例超过了672万，其中死亡病例超过了39万。在这些感染和死亡病例中，美国几乎占了三分之一。
这些研究人员在这项新的研究中试图更好地了解SARS-CoV-2的一些情况，包括它感染了气道中的哪些细胞，以及它如何进入患者的肺部而使得他们患上肺炎。
在一组实验室实验中，这些研究人员使用不同的SARS-CoV-2分离株，以观察它们如何有效地感染体外培养的来自人类气道不同部位的细胞。他们发现了一种显著的连续变化或者说梯度模式：从SARS-CoV-2在鼻腔衬里细胞（cells lining the nasal passage）中感染率相对较高，到在咽喉和支气管衬里细胞中感染率较低，再到在肺部细胞中感染率相对较低。
这些研究人员还发现，ACE2--- SARS-CoV-2病毒用来进入宿主细胞的细胞表面受体---在鼻腔衬里细胞表面上含量较多，而在下呼吸道细胞表面上含量较少。这种差异至少可以部分解释为何上气道鼻腔衬里细胞更容易受到感染。
其他实验的重点是跨膜蛋白酶TMPRSS2和弗林蛋白酶（furin），这两种切割蛋白的酶在许多人细胞上都能找到。人们认为SARS-CoV-2利用这两种酶来重塑关键的病毒蛋白---刺突蛋白（S蛋白）---并进入人体细胞。实验证实当这两种酶比较丰富时，这种新型冠状病毒感染宿主细胞和自我复制的能力就会增强。
这些研究人员发现，这种病毒可以感染称为上皮细胞的气道衬里细胞（airway-lining cell），并在有限的程度上感染帮助将吸入的氧气转移到血液中的重要的肺胞细胞（pneumocyte）。但是SARS-CoV-2几乎不会感染其他气道细胞。
耐人寻味的是，这种病毒并没有感染称为 "棒状细胞（club cell）"的气道内衬细胞，尽管这些棒状细胞同时表达ACE2和TMPRSS2。此外，来自不同人类供体的相同类型的气道上皮细胞，尤其是下气道上皮细胞，在感染易感性方面往往存在着显著差异。这些研究结果表明，气道细胞中存在着一些未被发现的因素，这些因素有助于确定个体的感染过程：从轻度或无症状到呼吸衰竭和死亡的感染过程差异很大。
这些研究人员绘制了几例死于COVID-19的患者肺部的冠状病毒感染部位，发现这些部位表现出一种斑片状（patchiness）和其他特征，这些特征与这些部位源于气道较高位置受到感染的观点相一致。
这一观点指出口腔内容物吸入肺部是导致COVID-19肺炎的重要因素。这就与重症肺部疾病风险较高的人群---老年人、肥胖者和糖尿病患者---更容易出现口腔内容物吸入肺部（尤其是在夜间）的观察结果相一致。
这些研究人员还发现之前描述的能够中和2002年的SARS-CoV冠状病毒和2012年以来在中东地区缓慢传播的MERS-CoV冠状病毒的抗体并不能中和SARS-CoV-2。然而，在5名2002年的SARS患者中，有2人的血清在体外培养的细胞中显示出较低水平但仍然显著地中和SARS-CoV-2感染力的能力。这些数据表明来自接触过其他冠状病毒的人的血液中可能携带一些其他类型的抗体，这些抗体至少可以提供部分保护，抵御SARS-CoV-2感染。
美国国家卫生研究院下属的国家心肺和血液研究所肺部疾病部主任James Kiley说，"这些研究结果采用了一些新颖和创新的方法，为未来对SARS-C0V-2的研究开辟了新的方向，并且可能指导减少COVID-19传播和严重程度的治疗开发和实践。"
Boucher、Baric及其同事们指出，他们的研究除了关于SARS-CoV-2在气道中感染的具体发现外，还涉及到关键实验室工具的开发--包括SARS-CoV-2经过重新设计而携带荧光信标，这对这种病毒的未来研究应该是有用的。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Yixuan J. Hou et al. SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.042.
2.Researchers map SARS-CoV-2 infection in cells of nasal cavity, bronchia, lungs
https://medicalxpress.com/news/2020-06-sars-cov-infection-cells-nasal-cavity.html
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.042。
这些发现表明SARS-CoV-2病毒往往首先在鼻腔中稳固地站稳脚跟，但是在某些情形下，这种病毒被吸入肺部，在那里，它可能会引起更严重的疾病，包括潜在的致命性肺炎。
Boucher说，"如果鼻子是肺部感染的主要源头，那么广泛使用口罩保护鼻腔，以及任何减少鼻腔内病毒的治疗策略，如鼻腔冲洗或抗病毒鼻腔喷雾剂，都可能是有益的。"
Baric说，"这是一项具有里程碑意义的研究，揭示了对SARS-CoV-2感染后调节疾病进展和严重程度的机制的意想不到的新见解。此外，我们描述了一种新的针对SARS-CoV-2的反向遗传平台，使我们能够产生关键的指示病毒，这将支持旨在控制这种可怕疾病的传播和严重性的国家疫苗努力。"
SARS-CoV-2最初是在2019年底出现的，如今正在全球蔓延，截至2020年6月6日，感染病例超过了672万，其中死亡病例超过了39万。在这些感染和死亡病例中，美国几乎占了三分之一。
这些研究人员在这项新的研究中试图更好地了解SARS-CoV-2的一些情况，包括它感染了气道中的哪些细胞，以及它如何进入患者的肺部而使得他们患上肺炎。
在一组实验室实验中，这些研究人员使用不同的SARS-CoV-2分离株，以观察它们如何有效地感染体外培养的来自人类气道不同部位的细胞。他们发现了一种显著的连续变化或者说梯度模式：从SARS-CoV-2在鼻腔衬里细胞（cells lining the nasal passage）中感染率相对较高，到在咽喉和支气管衬里细胞中感染率较低，再到在肺部细胞中感染率相对较低。
这些研究人员还发现，ACE2--- SARS-CoV-2病毒用来进入宿主细胞的细胞表面受体---在鼻腔衬里细胞表面上含量较多，而在下呼吸道细胞表面上含量较少。这种差异至少可以部分解释为何上气道鼻腔衬里细胞更容易受到感染。
其他实验的重点是跨膜蛋白酶TMPRSS2和弗林蛋白酶（furin），这两种切割蛋白的酶在许多人细胞上都能找到。人们认为SARS-CoV-2利用这两种酶来重塑关键的病毒蛋白---刺突蛋白（S蛋白）---并进入人体细胞。实验证实当这两种酶比较丰富时，这种新型冠状病毒感染宿主细胞和自我复制的能力就会增强。
这些研究人员发现，这种病毒可以感染称为上皮细胞的气道衬里细胞（airway-lining cell），并在有限的程度上感染帮助将吸入的氧气转移到血液中的重要的肺胞细胞（pneumocyte）。但是SARS-CoV-2几乎不会感染其他气道细胞。
耐人寻味的是，这种病毒并没有感染称为 "棒状细胞（club cell）"的气道内衬细胞，尽管这些棒状细胞同时表达ACE2和TMPRSS2。此外，来自不同人类供体的相同类型的气道上皮细胞，尤其是下气道上皮细胞，在感染易感性方面往往存在着显著差异。这些研究结果表明，气道细胞中存在着一些未被发现的因素，这些因素有助于确定个体的感染过程：从轻度或无症状到呼吸衰竭和死亡的感染过程差异很大。
这些研究人员绘制了几例死于COVID-19的患者肺部的冠状病毒感染部位，发现这些部位表现出一种斑片状（patchiness）和其他特征，这些特征与这些部位源于气道较高位置受到感染的观点相一致。
这一观点指出口腔内容物吸入肺部是导致COVID-19肺炎的重要因素。这就与重症肺部疾病风险较高的人群---老年人、肥胖者和糖尿病患者---更容易出现口腔内容物吸入肺部（尤其是在夜间）的观察结果相一致。
这些研究人员还发现之前描述的能够中和2002年的SARS-CoV冠状病毒和2012年以来在中东地区缓慢传播的MERS-CoV冠状病毒的抗体并不能中和SARS-CoV-2。然而，在5名2002年的SARS患者中，有2人的血清在体外培养的细胞中显示出较低水平但仍然显著地中和SARS-CoV-2感染力的能力。这些数据表明来自接触过其他冠状病毒的人的血液中可能携带一些其他类型的抗体，这些抗体至少可以提供部分保护，抵御SARS-CoV-2感染。
美国国家卫生研究院下属的国家心肺和血液研究所肺部疾病部主任James Kiley说，"这些研究结果采用了一些新颖和创新的方法，为未来对SARS-C0V-2的研究开辟了新的方向，并且可能指导减少COVID-19传播和严重程度的治疗开发和实践。"
Boucher、Baric及其同事们指出，他们的研究除了关于SARS-CoV-2在气道中感染的具体发现外，还涉及到关键实验室工具的开发--包括SARS-CoV-2经过重新设计而携带荧光信标，这对这种病毒的未来研究应该是有用的。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Yixuan J. Hou et al. SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.042.
2.Researchers map SARS-CoV-2 infection in cells of nasal cavity, bronchia, lungs
https://medicalxpress.com/news/2020-06-sars-cov-infection-cells-nasal-cavity.html
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