普雷斯顿大学：克服癌症紫杉烷耐药性的治疗策略

耐药

来源：生物谷 2021-06-08 10:07

近日，普雷斯顿大学研究者在Drug Resistance Updates杂志上发表了题为"Therapeutic strategies to overcome taxane resistance in cancer"的文章。本文就分子机制及其在介导肿瘤对PTX和多西紫杉醇耐药中的作用作一综述。作者提供了体外和体内实验数据的详细分析，并描述了这些发现在治疗实践

近日，普雷斯顿大学研究者在Drug Resistance Updates杂志上发表了题为"Therapeutic strategies to overcome taxane resistance in cancer"的文章。本文就分子机制及其在介导肿瘤对PTX和多西紫杉醇耐药中的作用作一综述。作者提供了体外和体内实验数据的详细分析，并描述了这些发现在治疗实践中的应用。本文还讨论了不同药理调节方法逆转PTX耐药的效果。几种新化合物的治疗作用，以及草药配方，也进行了讨论。其中，许多结构衍生物与母体药物相比，通过抑制MDR或增强细胞毒作用，或两者兼而有之，具有抗MDR表型的作用。天然产物作为MDR化疗增敏剂，通过减轻MDR和提高化疗疗效，为化疗耐药癌症患者提供了新的治疗策略。作者广泛讨论了P-gp和其他外排泵抑制剂在逆转癌细胞PTX和多西紫杉醇耐药中的作用，以及在此背景下使用纳米药物输送系统的意义。因此，更好地了解介导耐药逆转的分子机制，结合药物疗效和靶向抑制或特异性药物输送的应用，可能标志着现代医学进入了一个限制癌症患者多药耐药病理后果的新纪元。

图片来源：https：//doi.org/10.1016/j.drup.2021.100754

癌症是世界上仅次于心血管疾病的第二大死亡原因，是癌症患者和社会的负担。尽管医学在癌症治疗方面取得了重大进展，但耐药性是获得治愈性癌症治疗的主要障碍。癌症有效治疗的一个主要障碍是多药耐药(Mdr)的出现，这是全球公共卫生面临的一个新挑战，也是由于化疗效果的丧失而导致癌症相关死亡的主要原因。在过去的三十年里，耐药性已经被全球公认为是由于各种分子机制而不再有效的药物治疗的结果。目前，联合疗法是治疗癌症最有效和最安全的选择之一，因为它们不太可能产生抗药性，而且比单一疗法更有效。癌细胞耐药的分子机制包括：1)药物的区域化远离细胞靶点；2) ABC超家族MDR外排转运蛋白过表达；3)细胞药物靶点的定性(即突变)或定量改变；4)药物代谢增加而变得不那么有效或完全无效；5)肿瘤微环境(TME)改变增加癌细胞存活的可能性；6)增强受损DNA的修复；7)抑制细胞死亡途径和8)逃避宿主的免疫反应。

植物产生大量次生代谢产物，包括具有抗肿瘤功效的生物活性化合物，如多酚、黄酮、生物碱和油菜素甾体。此外，这些代谢物已被用于利用纳米技术方法配制新的临床化合物。有趣的是，几种植物源性药物(PDDS)，包括PTX、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、秋水仙碱、表鬼臼毒素(依托泊苷和替尼平苷)、喜树碱(拓扑替康和伊立替康)、姜黄素、蛇葡萄素(二氢杨梅素)、白花素、辣椒素和苦参碱，已被报道对某些类型的癌症有疗效。此外，PTX、长春新碱、秋水仙碱、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷和替尼平苷已被食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗不同的癌症，包括急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、胃食管、卵巢、子宫内膜、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、皮肤癌、卡波西氏肉瘤、宫颈癌、头颈癌。在上述化合物中，PTX是一种从短叶红豆杉树皮中分离出来的紫杉烷二萜化合物，用于治疗某些类型的癌症。另一种紫杉烷衍生物，多西紫杉醇，其结构与PTX相似，是从巴卡塔红豆杉(Taxus baccata L.)中通过半合成分离方法提取出来的，据报道，它对肺癌和乳腺癌细胞具有抗肿瘤效果。值得注意的是，PTX和紫杉烷通过破坏有丝分裂纺锤体、有丝分裂滑移和抑制血管生成来发挥其治疗效果。

这些基于紫杉烷的抗癌药物用于治疗难治性卵巢癌、小细胞肺癌、转移性乳腺癌、晚期卡波西肉瘤、头颈癌和前列腺癌。然而，大量研究表明，由于多药耐药(MDR)的出现，PTX在癌细胞中的药效显着降低或被取消。化疗药物耐药的机制是多因素的，但对PTX的耐药性是由微管蛋白的各种变化引起的，包括降低PTX结合的突变、翻译后修饰和某些mdr外排转运蛋白(如P-gp)表达的增加。此外，细胞过程包括自噬、氧化应激、表观遗传改变和microrna去调控也介导了ptx抗性的获得。

肿瘤细胞耐药的分子机制

图片来源：https：//doi.org/10.1016/j.drup.2021.100754

本文通过讨论P-gp抑制剂与植物源性化合物联合用药的疗效，详细介绍了几项与逆转PTX耐药性相关的临床前研究。植物源性化合物阿魏酸(4-羟基-3-甲氧基肉桂酸)逆转MDR KB CHR8-5细胞系ABCB1(三磷酸腺苷结合盒B家族成员1)介导的对甲氧苄啶的耐药性。此外，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂ibrutinib在30 mg/kg剂量下可逆转ABCB1和ABCC10高表达人乳头瘤病毒相关子宫颈腺癌KB-C2细胞移植瘤的PTX耐药性。然而，根据Western blot分析，伊布鲁替尼(5μM作用72h)对ABCB1(P-gp)和ABCC10(MRP7)转运蛋白的表达没有明显影响。因此，ibrutinib和PTX的联合应用可能代表了一种逆转PTX耐药性的新策略。最近有报道，蛋白酶体抑制剂carfilzomib(CFZ，100 nM)通过激活缺氧诱导因子-1(HIF-1)信号通路，减弱了PTX耐药的KYSE-30人食管鳞癌细胞对PTX的耐药性。体外研究和临床前数据表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC1，3和6)与PTX联合应用，通过下调HDAC的表达，从而以浓度依赖的方式激活细胞凋亡和抑制血管生成，显着降低了对PTX的耐药性(2.540μM)。等谱图分析表明，snoh-3和ptx之间存在协同作用，其在肺癌细胞中的CI值为0.366。值得注意的是，snoh-3比FDA批准的hdac抑制剂saha更有效地抑制hdac活性，诱导细胞凋亡，抑制细胞迁移、侵袭和血管生成。

联合应用脂质体Tariquidar(一种成熟的P-gp抑制剂)和PTX(分别为1.0和1.5 mg/kg)逆转卵巢癌HeyA8-MDR异种移植瘤对PTX的耐药性。然而，缺乏对癌细胞的选择性仍然是使用联合治疗的一个主要问题，因为这将导致紫杉烷在正常细胞和组织中积累，从而导致严重的不良反应或毒副作用。最近来自hct 116结肠癌细胞的药物基因组学数据表明，alsterpaullone，一种cdk1抑制剂，可以与其他抗癌药物联合使用来克服ptx的耐药性。肿瘤抑制蛋白和Bcl-2家族基因直接或间接影响细胞凋亡途径。因此，抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白的比例可以在癌细胞中产生PTX敏感性或耐药性。

众所周知，PTX抗性是通过不同的机制发生的。因此，本次综述提供了：1)PTX和多西紫杉醇耐药的各种机制的概述；2)使用不同人类癌细胞株进行的综合分析获得的体外实验数据，并重点介绍了通过抑制外排泵或调节转运体活性来克服PTX和多西紫杉醇耐药的药理学研究。本文还讨论了基于药理化合物逆转耐药性的未来研究领域，以及它们在新药发现中的可能作用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料

Tuyelee Das et al. Therapeutic strategies to overcome taxane resistance in cancer. Drug Resist Updat. 2021 Mar； 55： 100754. doi： 10.1016/j.drup.2021.100754.

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