Molecular Cancer：lncRNA ANRIL通过介导DNA损伤的同源重组修复增强肿瘤耐药性

2021年8月27日讯/生物谷BIOON/---异常增强的DNA损伤修复导致许多类型癌症的治疗抵抗。近年来，长非编码RNA(LncRNAs)已被证明是DNA损伤修复中不可或缺的参与者，并为克服癌症耐药性提供了新的靶点。然而，大多数lncRNA在DNA损伤修复中的确切作用在很大程度上仍不清楚。在这里，作者提出了他们的新发现，lncRNA ANRIL通过介导DNA损伤的同源重组(HR)修复来促进癌症耐药性。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01382-y

ANRIL高表达的肺癌是世界范围内主要的死亡原因，并被选为研究ANRIL在dna损伤修复和治疗耐药中的作用的模型。首先，在80对临床标本中，肺癌组织中ANRIL水平明显高于癌旁正常组织。与正常BEAS-2B细胞相比，ANRIL在肺癌细胞中的高表达也得到证实。进一步研究发现ANRIL表达的增加使肺癌细胞对电离辐射具有抵抗力。

然后，作者研究了ANRIL是否在DNA损伤修复中起关键作用。中性彗星试验中，辐照ANRIL-KD细胞在8 h时的DNA损伤程度高于NC细胞。相比之下，ANRIL-OE H460细胞在辐照后DNA损伤较小。这些结果表明，ANRIL的丢失导致了IR后DNA的不可修复损伤，这促使作者对DNA修复动力学进行监测。通过原位phos-Histone 2AX (γH2AX)和53BP1病灶检测，作者发现在ir辐射后8小时，更多的γH2AX病灶未被解决，而ANRIL-OE H460细胞中每个细胞核的γH2AX病灶数量减少。此外，当病灶数归一化到0.5h后，在IR后8h有显著差异，提示ANRIL被击倒时DNA损伤修复功能障碍。

在了解了ANRIL在DNA损伤修复过程中的必要性后，本研究进一步探讨了ANRIL在DNA损伤反应(DDR)中的确切功能。最终结果发现ANRIL是肺癌细胞DDR和增加肿瘤耐药性所必需的。为了探讨ANRIL对体内肿瘤耐药性的影响，将ANRIL基因敲除的H1299细胞以及高表达载体和ANRIL基因的H460细胞注射到裸鼠皮下。结果发现在肿瘤体积曲线和重量方面，ANRIL基因敲除联合局部放疗导致肿瘤生长减慢。该研究发现为通过取消ANRIL介导的HR修复来提高癌症治疗的有效性提供了一个新的靶点。

LncRNA ANRIL如何调节HR修复和辐射敏感性的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01382-y

作者的研究发现了一种重要的与ATR相互作用的lncRNA，ANRIL，并揭示了它在DNA损伤HR修复中的直接机制：维持ATR蛋白的稳定性。ANRIL的缺失导致ATR蛋白通过泛素化降解。除了机制发现，作者还证明了ANRIL是克服癌症对电离辐射抗性的新靶点。ANRIL缺失可抑制肿瘤生长，增加肿瘤放射敏感性，提示lncRNA ANRIL是一种潜在的肺癌治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Lei Liu et al. Long non-coding RNA ANRIL promotes homologous recombination-mediated DNA repair by maintaining ATR protein stability to enhance cancer resistance. Mol Cancer. 2021 Jul 5;20(1):94. doi: 10.1186/s12943-021-01382-y.