Nat Cancer：双靶向CAR-T细胞有望更高效治疗实体瘤

2021年9月29日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现一种新开发的使用经过基因改造的T细胞来锁定和攻击癌细胞上的两种抗原的CAR-T细胞免疫疗法，对植入人类神经母细胞瘤组织的小鼠非常有效。这种双重靶向限制了肿瘤的重新生长，并防止神经母细胞瘤细胞躲避这些攻击性的T细胞。相关研究结果发表在2021年9月的Nature Cancer期刊上，论文标题为“Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors”。

神经母细胞瘤是一种未成熟神经细胞的癌症，主要发生在6岁以下的儿童身上。这种肿瘤通常在肾上腺顶部发现，但也可以在腹部、胸部、颈部、骨盆和骨骼中产生。在美国，每年大约有500到1000名神经母细胞瘤患者被诊断出来。

论文共同第一作者兼论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院博士后研究员Hongwei Du博士说，“肿瘤细胞的特点是抗原的混合表达，我们设计了双靶向T细胞，以最大限度地提高它们阻止肿瘤逃避免疫系统检测能力。此外，这些经过基因改造的T细胞也能够接收重要的信号，这在某种程度上是独特的，因为在让某些类型的免疫疗法克服实体瘤中发现的不友好的肿瘤环境方面一直存在许多挑战。”

这些作者使用了CAR-T细胞免疫疗法，这涉及从患者身上收集免疫系统中的T细胞，并在实验室中对它们进行基因再造，以便在将它们重新输注到患者体内时识别癌细胞表面上的靶标。

具体而言，这些作者将识别肿瘤细胞表达的两种抗原与两种关键的共刺激分子--- CD28和4-1BB---结合起来。CD28是一种在早期激活后在T细胞表面上表达的蛋白质，而4-1BB参与T细胞的生存和记忆形成。在临床研究中，CD28和4-1BB单独使用时，对血源性癌症患者同样有效。然而，CD28和4-1BB共刺激的组合似乎对实体瘤至关重要。Du的研究工作导致他们开发出有效传递这两种信号的方法。

GD2特异性CAR-T细胞和B7-H3特异性CAR-T细胞在体外靶向神经母细胞瘤，图片来自Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00244-2。

这些作者首先在实验室中观察了神经母细胞瘤细胞，看它们对免疫细胞联合攻击的反应如何。鉴于实验室研究的积极结果，他们随后观察了植入神经母细胞瘤的小鼠，看看它们对经过基因改造后表达CD28和4-1BB的T细胞共同刺激的反应。的确，这些经过共刺激的T细胞对减少带有大量神经母细胞瘤的小鼠体内的癌症非常有效。

论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院微生物学与免疫学系教授Gianpietro Dotti博士说，“我们知道某些CAR-T细胞疗法对实体瘤患者是安全的，但到目前为止，这种治疗并没有导致我们希望看到的肿瘤消退程度。我们最终设计了一种策略，它同时解决了实体瘤中最具挑战性的任务，比如产生能迅速消除肿瘤并持续控制肿瘤生长的CAR-T细胞。此外，我们的系统还能防止肿瘤复发。”

如果这种治疗方法在人身上和在小鼠身上一样有希望，这些作者说，靶向肿瘤细胞表达的三种、四种或更多的抗原可能会更加有效。他们将谨慎行事，因为过度刺激可能会成倍地增加副作用。为了应对这种情况，这些作者可以使用Dotti、北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格免疫治疗项目助理主任Barbara Savoldo博士和其他人开发的“安全开关”技术来调节CAR-T细胞产生的刺激水平。

Dotti说，“我们目前正在实施临床研究，以便探究几种潜在的靶标标。如果这些研究证明这些疗法是安全的，我们就会进展到下一个合乎逻辑的步骤，即看看我们的疗法是否对一组靶标有效。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Koichi Hirabayashi et al. Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors. Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00244-2.

Tiffany R. King-Peoples et al. Splitting signals drives CARs further. Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00257-x.