2022年4月15日Science期刊精华

本周又有一期新的Science期刊（2022年4月15日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：揭示鞘磷脂控制真皮成纤维细胞的异质性
doi:10.1126/science.abh1623

人类真皮成纤维细胞是我们皮肤的细胞成分，由于它们的细胞身份的动态变化，显示出细胞之间的表型异质性。因此，真皮成纤维细胞可以采取不同的细胞特化，负责伤口修复、纤维化或胞外基质重塑。脂质代谢在具有不同表型的成纤维细胞中是否不同，以及脂质成分是否参与了成纤维细胞亚型的建立，这些都是未知的。

在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院和意大利国家研究委员会等研究机构的研究人员研究了数百个真皮成纤维细胞的整体脂质组成和表型状态，以便寻找脂质在决定真皮成纤维细胞的细胞身份方面可能发挥的作用。相关研究结果发表在2022年4月15日的Science期刊上，论文标题为“Sphingolipids control dermal fibroblast heterogeneity”。

鞘磷脂控制真皮成纤维细胞异质性。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abh1623。

这些作者将高分辨率质谱成像和单细胞mRNA测序结合起来，以解决单个真皮成纤维细胞的脂质组和转录组。他们发现真皮成纤维细胞存在多种脂质组成状态，这些状态与体外的转录亚群和体内的驻留于不同皮肤层的成纤维细胞相一致。他们分离出说明这种相关性的代谢途径，并发现鞘磷脂（sphingolipid）是不同脂质组成状态的主要标志物，他们称之为脂质型（lipotype）。他们还发现脂质型的异质性通过使原本相同的细胞对细胞外刺激的反应多样化来影响细胞身份，而且操纵鞘磷脂的组成足以使细胞重新编程，使其进入不同的表型状态。他们还发现，脂质组成和信号通路在自我维持的回路中连接在一起，这解释了成纤维细胞在代谢和转录方面的的异质性。具体来说，他们观察到鞘磷脂调节成纤维细胞生长因子2（FGF2）的信号传导，其中球状系列鞘磷脂（globo-series sphingolipid）作为正向调节因子起作用，神经节系列糖鞘磷脂（ganglio-series glycosphingolipid）作为负向调节因子起作用。反过来，FGF2信号传导通过维持替代性代谢途径来抵消神经节苷脂（ganglioside）的产生，从而导致球状系列鞘磷脂的产生。

2.Science：重大进展！在人类中首次发现KIR+CD8+T细胞抑制致病性T细胞，有望开发出治疗自身免疫性疾病和传染性疾病的新方法
doi:10.1126/science.abi9591

之前的研究已确定Ly49+CD8+T细胞是小鼠中具有调节功能的CD8+T细胞亚群。这些细胞可以通过它们的细胞溶解活性抑制髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG）特异性的致病性CD4+T细胞，从而改善实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）。然而，在人类中是否存在类似的CD8+调节性T细胞亚群，以及它们的抑制活性是否超出了自身免疫性疾病的范围而在外周耐受（peripheral tolerance）中发挥更普遍的作用，这些都有待确定。

鉴于KIR（killer cell immunoglobulin-like receptor）受体是小鼠Ly49蛋白家族在人类进化中的对应物，来自斯坦福大学等研究机构的研究人员研究了KIR+CD8+T细胞是否是小鼠Ly49+CD8+T细胞的表型和功能对应物。他们评估了人类自身免疫性疾病和传染性疾病中KIR+CD8+T细胞的频率，并分析了它们的转录图谱以及T细胞受体（TCR）库。相关研究结果发表在2022年4月15日的Science期刊上，论文标题为“KIR+CD8+ T cells suppress pathogenic T cells and are active in autoimmune diseases and COVID-19”。

CD8+调节性T细胞在外周耐受中的作用。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abi9591。

这些作者确定KIR+CD8+T细胞是人类的一个重要的调节性T细胞亚群。它们在自身免疫反应或感染过程中作为反应的一部分被诱导，并可能作为一种负反馈机制，专门抑制自我反应性细胞或其他致病性细胞，而不影响针对病原体的免疫反应。这种CD8+调节性T细胞亚群似乎在维持外周耐受方面发挥着重要作用，这与CD4+调节性T细胞的作用不同，这两者可能是互补的。这些研究结果也为理解自身免疫和传染性疾病之间的关系以及开发靶向KIR+CD8+T细胞的潜在疗法以抑制自身免疫性疾病和传染性疾病中不良的自我反应提供了新见解。

3.Science：科学家成功解码肠道菌群和大脑之间的直接对话奥秘
doi:10.1126/science.abj3986

肠道微生物的副产物能在血液中循环并调节宿主机体的多种生理学过程，包括免疫力、代谢和大脑功能等。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature”的研究报告中，来自法国巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究发现，动物模型机体中的下丘脑神经元或能直接检测细菌活性的改变，并相应地调整机体的食欲和温度，这些研究结果表明，肠道微生物和大脑之间或许会发生一种直接的对话，而这一研究发现或许有望帮助开发新型治疗性策略来解决诸如肥胖和糖尿病等多种人类代谢性疾病。

肠道时人类机体中最大的细菌存储库，如今越来越多的研究证据揭示了宿主和肠道微生物之间的相互依赖程度，并强调了脑-肠轴的重要性；如今研究人员共享着他们的专业知识，并研究了肠道中的细菌是如何直接控制大脑中特定神经元的活性的。文章中，研究人员重点对NOD2（核苷酸寡聚结构域，nucleotide oligomerization domain）受体进行了研究，其主要存在于免疫细胞中，该受体能检测到胞壁肽(muropeptides)的存在，胞壁肽是细菌细胞壁的重要组成部分，此外，此前研究人员已经确定，负责编码NOD2的基因的突变或许与机体的消化系统障碍有关，包括克罗恩病等，同时还与机体的神经系统疾病和情绪障碍有关；然而，这些研究数据并不足以阐明大脑中神经活性和肠道中细菌活性之间的直接关联，而这一点已经被目前科学家们所阐明了。

利用大脑成像技术，科学家们最初观察到，小鼠机体中的NOD2受体或许能被大脑中不同区域中的神经元所表达，尤其是在海马体区域中；随后研究人员发现，当与来自肠道中的细菌胞壁肽密切接触时，这些神经元电活性或许就会被抑制，研究者Ivo G. Boneca解释道，肠道、血液和大脑中的胞壁肽被认为是细菌增殖的标志物，相反，如果NOD2受体不存在的话，这些神经元的活性就不会被胞壁肽所抑制，因此，大脑就会失去对食物摄入和体温的控制，小鼠机体的体重就会增加，且更易于患上2型糖尿病，尤其是老年雌性小鼠。

4.Science：揭示听觉恐惧条件反射可诱发区室化的树突可塑性
doi:10.1126/science.abf7052

学习是由经验依赖的神经元功能可塑性介导的。尽管科学家们对体外的突触和树突可塑性有详细的了解，但是在体内学习引起的功能变化大多是通过使用以神经元胞体（soma）为中心的方法，如单元记录或胞体钙离子活动成像来评估。然而，这些方法并不能揭示树突信号传导的复杂性及其受到局部神经回路的调节。此外，树突是功能独立的亚细胞区室，它们动态地整合传入的信息，从而影响神经元的输入-输出功能，因此出现了这样的问题：在学习过程中是否发生区室化的可塑性，以及在行为动物中哪些机制最终控制胞体输出。

在一项新的研究中，为了研究体内树突功能和可塑性，来自瑞士弗雷德里希-米歇尔生物医学研究所和巴塞尔大学的研究人员重点研究了外侧杏仁核（lateral amygdal, LA），这是一个皮层下大脑结构，是经典听觉恐惧条件反射（一种快速而强健的联想学习形式）的核心。相关研究结果发表在2022年4月15日的Science期刊上，论文标题为“Compartmentalized dendritic plasticity during associative learning”。

恐惧条件反射诱发了区室化的可塑性。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abf7052。

在听觉恐惧条件反射（auditory fear conditioning）过程中，听觉条件刺激（auditory conditioned stimulus, 缩写为CS，通常是纯音或白噪声）与厌恶无条件刺激（aversive unconditioned stimulus, 缩写为US，通常是足底电击）配对，这导致在听觉突触输入到LA主神经元（principal neuron, PN）上后诱发海扁活动（Hebbian activity）依赖的突触强化（synaptic potentiation）。这一观点近期被一些报道了类似比例的神经元在恐惧条件反射时上调和下调它们的CS反应的研究所扩展，这提示着恐惧学习涉及更多不同形式的可塑性。然而，这些研究依赖于胞体活动的测量，而树突活动和可塑性在联想学习（associative learning）期间尚未被探讨。

为了对经历经典恐惧条件反射的清醒小鼠大脑深处的杏仁核PN的树突和胞体的活动进行成像，这些作者使用了基于梯度折射率透镜的高分辨率双光子显微镜进行了多天的观察。他们发现感觉刺激诱发了受到表达靶向树突的生长抑素（SST+）的中间神经元调控的区室化树突反应。PN树突的自发输入受到SST+中间神经元的抑制，而显著感觉刺激（salient sensory stimuli）暂时减轻SST+中间神经元介导的对PN树突的抑制，这可能是通过VIP+中间神经元进行的。在大多数情况下，这触发了高度相关的胞体和树突感觉反应。然而，感觉输入也可仅导致树突反应，而没有伴随的胞体输出，这表明LA PN的树突可以整合局部的听觉输入。

解除SST+中间神经元介导的树突抑制是在条件反射过程中放大树突CS反应所必需的，这与通过SST+中间神经元解除抑制打开一个时间窗口的观点是一致的，在这个时间窗口期间，CS输入能够在同时暴露于US时诱导联想性的树突可塑性。

5.Science：重大进展！选择性抑制mTORC1有望阻止非酒精性脂肪肝
doi:10.1126/science.abf8271

在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员假设，有选择地调节肝脏mTORC1信号传导可能有利于肝脏脂质代谢和预防NAFLD。在非肝脏细胞类型中，蛋白folliculin（FLCN）已被证实可赋予mTORC1的底物特异性。剔除FLCN可抑制mTORC1介导的转录因子E3/B（TFE3/B）家族的磷酸化，但不影响mTORC1驱动的其典型底物S6K1（S6 kinase beta-1）和真核生物翻译启动因子4E-BP1（4E–binding protein 1）的磷酸化。未磷酸化的TFE3转运到细胞核并激活促进溶酶体生物生成、线粒体生物生成和氧化代谢的基因。他们推断，抑制肝脏中的FLCN可能会促进脂肪酸氧化和脂质清除，而不会产生因mTORC1普遍抑制而出现的不良影响。相关研究结果发表在2022年4月15日的Science期刊上，论文标题为“Inhibition of nonalcoholic fatty liver disease in mice by selective inhibition of mTORC1”。

这些作者发现成年小鼠中肝细胞特异性的Flcn基因缺失可选择性地抑制mTORC1介导的TFE3细胞质隔离，而对其他mTORC1靶标---包括S6K、4E-BP1和Lipin1---影响不大。肝细胞缺乏Flcn保护小鼠免受NAFLD和NASH的影响，并部分逆转这些已经建立的过程。免受NAFLD和NASH的影响需要激活TFE3来清除脂质。激活的TFE3还能抑制脂质从头合成，而脂质从头合成部分上是由TFE3调节的Insig2（insulin-induced gene 2）基因激活以抑制蛋白SREBP-1c---一种关键的成脂性转录因子---的酶水解激活而介导的。

6.Science：皮质锥体神经元树突中的独立计算
doi:10.1126/science.abn1421

皮质锥体神经元通常有一个精心设计的树突树（dendritic tree），接收并整合许多针对它的突触输入。一个悬而未决的问题是信息如何在体内的树突中得到体现。Otor等人使用双光子钙成像、行为分析和电缆建模研究了小鼠运动皮层第5层锥体神经元顶端丛（apical tuft）的突触计算。早期分支的第5层锥体神经元显示出树突钙信号的明显分区，而晚期分支的锥体神经元则有同步的顶端丛激活。N-甲基-D-天门冬氨酸尖峰和电缆特性可以解释不同的分区模式。半树突树之间的分区活动与行为结果相关。这些结果表明，运动表征有一个细胞类型依赖的动态组合代码。

7.Science：公民地震网络有助于破译2021年海地地震
doi:10.1126/science.abn1045

2021年海地的尼普斯地震摧毁了多达14万所房屋，并造成数千人死亡。尽管那里有很大的地震灾害，但海地只有几个高质量的地震台。Calais等人的研究表明，托管在志愿者家中的低质量地震网络能够为描述地震及其余震的特征提供重要数据。这种公民地震网络对于识别和确定破坏性余震的可能性特别重要，这对于应对破坏性主震的人来说是至关重要的信息。

8.Science：通过配体-受体分离的上皮细胞监测确保肿瘤细胞的消除
doi:10.1126/science.abl4213

上皮细胞在各种组织和周围环境之间提供保护界面。为了发挥屏障的作用，上皮细胞必须监视自己，以防止由物理损伤或异常细胞的形成造成的破坏。上皮细胞监测和维持其完整性的机制在很大程度上是未知的。De Vreede等人描述了果蝇器官中的一个信号转导系统，在该系统中，顶端极化的受体在空间上与在基底环境中循环的配体隔开。肿瘤细胞或伤口常见的极性缺陷使受体错位，允许配体结合和信号转导。这项新的研究显示了一种检测和修复上皮屏障破损的优雅机制是如何被采用来消除致癌克隆的，并解释了上皮缺陷是如何被识别为一种损伤相关的分子模式。（生物谷 Bioon.com）