首个Friedreich共济失调药物获FDA批准，Reata Pharmaceuticals股价飙升189%

FDA批准了美国生物制药公司Reata Pharmaceuticals开发的用于治疗罕见神经肌肉疾病Friedreich共济失调的药物omaveloxolone（商品名：Skyclarys）。Skyclarys不仅是首款Friedreich共济失调药物，同时也是Reata的第一款产品。

Friedreich共济失调是一种极其罕见的常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，由德国医生Nikolaus Friedreich于1863年首次发现。通常于儿童时期起病，出现姿势不稳、行走困难和脊柱侧弯等症状。大多数患者在20多岁时运动能力丧失，30多岁时死于心肌病。在美国，约有5000人受此疾病影响。

Friedreich共济失调大多是由染色体9q13上的frataxin（FXN）基因的第一个内含子中的三核苷酸序列GAA重复扩增所致。该重复扩增导致FXN基因编码的线粒体蛋白frataxin表达减少，进而引发线粒体铁过载。大多数患者的GAA重复数可达600-1200，重复数越高的患者往往发病年龄更早、疾病进展更快、心肌病发生率更高。

Skyclarys通过与Keap1基因结合，激活转录因子Nrf2，恢复线粒体功能，减少氧化应激，抑制促炎信号，从而缓解炎症。氧化应激被认为是多种神经退行性疾病的发病机制之一，Nrf2作为内源性抗氧化防御系统的关键调节蛋白，其信号通路已成为相关疾病的重要靶点。

Skyclarys通过口服给药，虽然不能治愈Friedreich共济失调，但能够减缓患者的疾病进展。基于MOXIe第2部分试验的疗效和安全性数据，以及MOXIe Extension试验的事后倾向匹配分析，FDA最终作出批准决定。

在随机、双盲的MOXIe第2部分试验中，经每天150毫克Skyclarys治疗的患者在48周后，在无严重高弓足患者中，其mFARS评分相较于安慰剂组改善2.41分（p=0.014）；当高弓足患者纳入统计时，相对于安慰剂组Skyclarys改善评分1.93分（p=0.034）。mFARS评分是一种由医生评估的神经学评定量表，用于衡量Friedreich共济失调的疾病进展。

在开放标签的MOXIe Extension试验中，接受Skyclarys治疗的患者在三年后，相较于FA-COMS研究中匹配的未治疗患者，其mFARS评分更低。FA-COMS研究全称Clinical Outcome Measures in Friedreich’s ataxia，为Friedreich共济失调最大的一项自然史研究。

根据2021年发表在Annals of Neurology上的研究，Skyclarys具有安全性和良好的耐受性，头痛、恶心和疲劳为其常见不良反应。

Skyclarys的研发并非一帆风顺。2019年，Skyclarys关键试验的积极数据令人惊叹，但FDA在一年后表示关键实验的补充数据不足，要求公司进行额外的试验。2022年8月，Reata在第二季度报告中指出FDA对Skyclarys的疗效表示担忧，随后，FDA宣布将原定的目标行动日期推迟三个月，以审查Reata因回应担忧而递交的额外数据。

Reata的股价也随之而动。在三个月的延迟后，Reata的股价下跌了约30%。而在FDA的批准最终尘埃落定的前一天，FDA的神经科学负责人Billy Dunn 突然离职，由于投资者担心此举可能会对未来的批准造成负面影响，Reata的股价当即暴跌30%。不过，在FDA批准Skyclarys的消息出来后，Reata的市值近乎翻了三倍，在最初停牌后，该股在盘尾飙升189%。

哥伦比亚大学医学中心神经病学运动障碍专家、医学博士Sheng-Han Kuo表示，此前，Friedreich共济失调的治疗方法包括超适应症使用SSRI抗抑郁药、用神经痛药物Lyrica（普瑞巴林）镇痛以及用ALS药物利鲁唑维持平衡。Kuo说，除非副作用过于严重，之后他将给所有的Friedreich共济失调患者开Skyclarys的处方。Kuo曾经是Reata的科学顾问。

此外，还有数家公司有望在未来推出新的Friedreich共济失调治疗方案。

美国制药公司PTC Therapeutics的vatiquinone正处在II/III 期研究的评估中，数据预计将在2023年第二季度公布。vatiquinone是一种抑制15-脂氧合酶的实验性小分子，15-脂氧合酶在氧化应激和炎症反应途径中起到调节作用。

生物技术公司Larimar Therapeutics的CTI-1601正在进行II期开发，预计将在2023年下半年公布顶线数据。CTI-1601是一种重组融合蛋白，旨在将人frataxin蛋白输送到患者的线粒体中。