Nat Med：迄今为止大规模的蛋白质组学研究揭示葡萄糖代谢蛋白与阿尔兹海默病之间的神秘关联！

2020年4月25日 讯 /生物谷BIOON/ --如今我们对阿尔兹海默病的病理生理学机制了解地仍然并不完全，近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Large-scale proteomic analysis of Alzheimer's disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation”的研究报告中，来自埃默里大学医学院等机构的科学家们就通过利用定量质谱法和共表达网络分析技术进行了迄今为止最大规模的蛋白质组学研究将机体的葡萄糖代谢蛋白与阿尔兹海默病（AD）疾病生物学特性联系了起来。

蛋白质网络模块能与糖代谢联系起来作为一种最常见的模块，同时成为与AD病理学和机体认知相关最相关的模块之一；这种模块能够富集AD遗传风险因素及与抗炎性状态相关的小胶质细胞和星形胶质细胞蛋白标志物，这就表明，其所代表的生物性功能在AD发病过程中扮演着关键角色，而来自该模块的蛋白质在疾病发病早期的脑脊液中水平会发生升高。这项研究中，研究人员识别出了疾病特异性的蛋白和生物学过程，其或能帮助开发新型的靶向性疗法，此外他们还发现，能调节机体葡萄糖代谢的一组蛋白及在小胶质细胞和星形胶质细胞中扮演保护性角色的蛋白或与阿尔兹海默病的病理学进展及机体认知损伤强烈相关。

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这项研究中，研究人员对2000多份大脑组织和接近400份脑脊液样本进行定量蛋白质组学分析，从而确定了AD患者大脑中的特殊蛋白和生物学过程或能作为一种液体生物标志物帮助研究人员开发抵御AD的新型靶向性疗法。随后研究人员分析了特殊的蛋白质模块与AD和其它神经变性疾病中多种病理学和临床特征之间的关系，他们在AD患者的大脑样本及认知正常但记录有大脑病变的个体样本的小胶质细胞中观察到了与机体葡萄糖代谢和抗炎性反应相关的蛋白质变化；相关研究结果表明，能够保护神经细胞免于损伤的抗炎性过程或能被激活以对疾病产生反应。

紧接着研究人员在对脑脊液研究中重现了上述研究发现，研究者表示，就像大脑组织一样，参与从葡萄糖中提取能量的蛋白质在AD患者的脑脊液中水平会上升，其中很多蛋白质的水平在临床前AD患者中的水平也会上升，比如有脑部病变但并未出现认知功能下降的人群；更为重要的是，葡萄糖代谢/胶质细胞蛋白模块中填充了能作为AD遗传风险因素的蛋白质，这就表明，这些蛋白家族所反映的生物学过程或许参与了实际的疾病进展过程。研究者Thambisetty说道，如今我们一直在研究大脑代谢葡萄糖方式的异常与阿尔兹海默病相关改变之间的关联，最新的研究结果表明，这些蛋白质或许能潜在作为一种液体生物标志物来帮助检测AD早期疾病的出现和进展。

此前研究中，研究人员发现了大脑破碎葡萄糖方式的异常与大脑中淀粉样斑块和缠结特性、及诸如记忆问题等疾病症状之间或存在一定关联；这项大型比较组学研究揭示了阿尔兹海默病患者多种生物学过程中发生的大量改变，同时也阐明了大脑能量代谢和神经炎症在疾病进展过程中的作用；基于本文研究结果，后期研究人员或许有望寻找新型靶点来帮助开发治疗阿尔兹海默病的新型疗法。

AD是引发全球范围内人群死亡的主要原因之一，随着全球人群预期寿命的延长，其发病率也会不断增加，尽管目前AD的定义是基于大脑皮质中β淀粉样蛋白和tau神经纤维缠结的沉积，但研究人员并不清楚除了β淀粉样蛋白和tau蛋白以外指示该疾病特征的大脑生化改变和细胞改变；这项研究中，研究人员就对2000多份大脑组织和大约400份脑脊液样本进行了大规模的蛋白质组学分析，从而揭示了AD和与疾病无症状和疾病症状阶段相关的生物学改变之间蛋白质组网络蓝图，此外研究者还强调了神经胶质生物学特性在疾病病理学进展过程中扮演的关键角色，这对于后期开发新型AD药物疗法和寻找生物标志物都至关重要，尤其是靶向作用促炎性和抗炎性星形胶质细胞和小胶质细胞等。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Large-scale analysis links glucose metabolism proteins to Alzheimer's disease biology

【2】Johnson, E.C.B., Dammer, E.B., Duong, D.M. et al. Large-scale proteomic analysis of Alzheimer’s disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation. Nat Med (2020). doi：10.1038/s41591-020-0815-6