Nature论文解读！药物发现新方法！基于人泛素连接酶开发新的药物

2021年2月28日讯/生物谷BIOON/---几十年来，传统的药物发现方法在抑制疾病和缓解癌症方面稳步改进。在大多数情况下，它运作得很好。但这并不是完美的。

近年来，美国内华达大学拉斯维加斯分校的研究人员在药物发现的新领域中发挥着重要作用，有可能为那些已经没有选择的患者提供解决方案。

内华达大学拉斯维加斯分校生物化学家Gary Kleiger说，“现在开始到了我们把传统的药物发现做到了极致的地步，我们真的需要一些新的方法。”

传统的药物发现涉及所谓的小分子方法。例如，要攻击癌细胞中一种导致疾病的蛋白，传统药物必须以一种非常有针对性的方式找到这种蛋白并阻止它的活性。这就像往棒球运动员的手套里塞了一堆水泥。

Kleiger说，“手套给棒球手提供了完成他的任务并接住棒球的能力。但如果我们要拿水泥，在棒球手套的口袋里填满这些水泥，就会有效地阻止这个棒球运动员在球队中发挥作用的能力。这就是传统药物发现的过程。”

然而，存在一个很大的问题。到目前为止，传统药物只具备靶向那些与疾病相关的蛋白的能力，这些蛋白也具有适合小分子方法的活性，或者像那位棒球运动员一样，在球场上积极地参与运动。这些蛋白在我们体内的致病蛋白中所占的比例似乎很小。

因此，正如你可以想象的那样，Kleiger说，虽然这种模式已经帮助有效地治疗HIV感染和癌症，并通过使用抗生素帮助治疗日常疾病，但它有一些重大挫折。

Kleiger说，“癌细胞很聪明。它们可以非常非常快速地进化。因此，一种药物可能会在一开始发挥作用---靶向一种酶，并告诉这种酶，‘停止发挥你的活性’，这可以阻止癌细胞的生长。这些癌细胞似乎处于休眠状态，但同时还是会有一些小事情发生，最终使得这些癌细胞能够绕过这种药物。结果就是，为了保持领先于癌症进化出耐药性的能力，我们需要能够靶向许多额外的致病蛋白，因此，限制药物可靶向的蛋白的范围是一个严重的劣势。”

图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03197-9。

也许有更好的方法，近期Kleiger和他的合作者、德国马克斯-普朗克生物化学研究所的Brenda Schulman博士发表的一项新的研究有助于一个由学术界和工业界研究人员组成的联盟开发一种新的方法。相关研究结果发表在2021年2月25日的 Nature期刊上，论文标题为“Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly”。

一个“令人难以置信的新竞争领域”

这种新方法使用存在于人体细胞中的一种称为泛素连接酶（ubiquitin ligase）的人类酶家族。酶是人体细胞中的蛋白，能加速细胞水平上发生的化学反应，并帮助你的身体执行基本功能。人体中已知的蛋白大概有2万种，可能大约5~10%的蛋白是酶。

2000年，Kleiger作为加州理工学院的博士后研究员，第一次对泛素蛋白产生了兴趣。当时，Kleiger听说有一位研究员所从事的领域当时已经被认为是一个重要的领域，但还没有完全发展成熟。

他说，“我不知道这个领域会变得这么重要。我只是觉得这听起来真的很酷，是我想探索的东西。”

如今，近20年后，Kleiger和同事们正在帮助揭开泛素连接酶如何在分子细节上发挥作用。考虑到这些泛素连接酶正被用于一种全新类型的药物发现模式，这一点变得尤为重要。

与靶向在疾病中发挥积极作用的酶（如球场上的棒球运动员）不同，可能有一种方法可以靶向几乎任何一种在使人生病中起作用的蛋白。Kleiger说，想想棒球队经理或老板。他说，“他们在场上不是球队的一部分，但他们还是可以在使棒球队工作中发挥巨大的作用。如果我想去除这种蛋白，我不能用传统的方法。”

在Kleiger的博士后导师Ray Deshaies博士和他的合作者Craig Crews博士最初设想的特殊新药的存在下，泛素连接酶如今被引导到致病蛋白上，并有策略地靶向该蛋白使之遭受降解，从根本上清除它。

Kleiger说，“人们如此相信这种新的治疗方式，以至于现在各大制药公司都处于不同的药物开发阶段。”事实上，由制药公司Arvinas领导的一项2期临床试验已经开始在前列腺癌患者身上测试这种治疗方法。“这就像是你走进了旧的击球区，现在来到了Allegiant体育场，这是一个难以置信的新球场。”

为什么现在发生

Kleiger说，为了有效地开展研究，科学家们需要了解泛素连接酶的生物学原理---这方面的研究工作已经进行了不到30年，这在科学和发现的大计划中是很短的时间。而在这段时间里，技术已经变得更加敏锐和高效。如此高效以至于Kleiger的合作者第一次使用新的、最先进的低温电镜，能够拍摄泛素连接酶工作时的样子。

Kleiger说，“这让我们第一次真正能够看到它们是如何发挥作用的，这将对制药行业开发新药物的能力产生巨大影响。这确实是一个翻天覆地的时刻。”

低温电镜能够拍摄泛素连接酶的照片，而且在位于内华达大学拉斯维加斯分校的实验室里，Kleiger和合作者利用这些照片来推测这些酶是如何发挥作用的。然后，他测量“发生突变”的泛素连接酶的活性，如果他们的推测是正确的，那么这些突变酶的活性应该是有缺陷的。

这就像给一个5万年的社会提供一张自行车的图片，然后要求解释它是如何工作的。Kleiger说，“他们可能会假设这是一辆自行车，你会用它从A点骑到B点，或者如果有一个小车连接，你会用它来运输东西。你就得检验这个假设，这就是我们在内华达大学拉斯维加斯分校做的事情。”

Kleiger检查了图片，如果是自行车，发现自行车上的一个齿轮对它的操作能力非常重要。Kleiger说，“如果你要让那个齿轮发生弯曲，那么自行车就不能工作了---链条就会掉下来。我们可以用泛素连接酶在分子水平上做到这一点。”

他的研究是与马克斯-普朗克生物化学研究所的同事们合作完成的，对未来如何治疗疾病有影响，特别是对于那些患有癌症以外的疾病（比如类风湿性关节炎、炎症性肠病、狼疮或多发性硬化症等自身免疫性疾病）的人来说，这可能提供了一条生命线。

Kleiger说，“这些都是全世界数百万人所患的疾病，所以这也是为什么这是一个好消息的原因之一。有史以来第一次，我们看到了泛素连接酶发挥作用的原子分辨率图片，这无疑会与正在开发利用泛素连接酶力量的药物的制药公司产生协同作用。这真地可能会改变游戏规则。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Daniel Horn-Ghetko et al. Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03197-9.

2.Harnessing the power of proteins in our cells to combat disease
https://medicalxpress.com/news/2021-02-harnessing-power-proteins-cells-combat.html