Cell Stem Cell：血癌基因DNMT3A的惊人新角色！科学家解锁造血干细胞长寿的奥秘

在探索血液癌症的神秘世界中，科学家们一直在寻找隐藏在基因背后的秘密，DNMT3A基因不仅在造血干细胞的发育中扮演着关键角色，还与血液癌症的发生密切相关。近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Non-canonical functions of DNMT3A in hematopoietic stem cells regulate telomerase activity and genome integrity”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了DNMT3A基因在造血干细胞长寿和基因组稳定性方面的新功能，这些功能与其已知的DNA甲基化作用无关。

造血干细胞（HSCs， hematopoietic stem cell）是血液系统中的“种子细胞”，主要负责生成红细胞、白细胞和血小板等所有类型的血细胞；DNMT3A基因在调控造血干细胞的命运决策中起着至关重要的作用。然而，当该基因发生突变时，造血干细胞的正常功能就会受到干扰从而导致血液癌症的风险增加，比如，急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液癌症，其发病与DNMT3A基因的突变密切相关。据统计，DNMT3A是人类克隆性造血（CH）中突变频率最高的基因之一，这种突变可能随着年龄增长或受到环境因素（如吸烟）的影响而积累。

长期以来，科学家们一直认为DNMT3A的主要功能是通过DNA甲基化来调控基因表达，然而，这项研究中，研究人员发现，DNMT3A在造血干细胞中还具有与DNA甲基化无关的非典型功能，他们通过构建一系列具有不同程度DNA甲基化受损的Dnmt3a基因敲除小鼠模型，结果发现，即使在DNA甲基化能力完全丧失的情况下，Dnmt3a蛋白仍能够拯救Dnmt3a缺陷型造血干细胞的克隆扩增，这一发现表明，Dnmt3a在造血干细胞中可能具有独立于DNA甲基化的其他重要功能。

研究中最令人惊讶的发现之一是DNMT3A对端粒长度的调控作用，端粒是DNA分子末端的“帽子”，每次细胞分裂时都会变短，这样就会限制细胞的分裂次数；然而，研究人员发现，当DNMT3A基因缺失或功能异常时，造血干细胞的端粒长度不会缩短，反而能维持在较长的状态，这意味着这些细胞可以无限增殖，而这正是癌症细胞的一个重要特征。此外，Dnmt3a基因敲除的造血干细胞还显示出更高的端粒酶活性，这进一步支持了其能维持端粒长度的能力。

综上，这项研究不仅揭示了DNMT3A在血液干细胞中的新功能，还为血液癌症的治疗提供了新的视角，通过了解DNMT3A如何调控血液干细胞的长寿和基因组稳定性，科学家们有望探索新的治疗策略，比如通过调节端粒长度或DNA损伤反应来抑制癌细胞的增殖。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Infencia Xavier Raj,Won Kyun Koh,Jessica Harrison, et al. Non-canonical functions of DNMT3A in hematopoietic stem cells regulate telomerase activity and genome integrity, Cell Stem Cell (2025). DOI:10.1016/j.stem.2025.06.010.