Nature子刊论文详解！靶向CXCR5的CAR-T细胞有望治疗滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病

2021年1月17日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自德国马克斯-德尔布鲁克分子医学中心的研究人员开发出一种新的CAR-T细胞疗法。他们发现这种方法非常有效，特别是在对抗滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）时。相关研究结果于2021年1月11日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“CXCR5 CAR-T cells simultaneously target B cell non-Hodgkin’s lymphoma and tumor-supportive follicular T helper cells”。

图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-020-20488-3。

身体的防御系统通常不会将癌细胞识别为危险的细胞。为了校正这种有时是致命的错误，这些研究人员正在研究一种聪明的新想法，这种想法涉及从癌症患者身上提取少量免疫细胞，并在实验室中对它们进行“改造”，使得它们能够识别恶性肿瘤细胞的某些表面蛋白。然后，他们对这些免疫细胞进行增殖，并将它们注入回相同患者的血液中---让它们开始在体内穿行，以有针对性的方式检测和攻击所有癌细胞。

事实上，首批基于这一概念的疗法已经获得批准。自2018年以来，所谓的CAR-T细胞已经在欧洲使用，特别是在传统癌症治疗不起作用的B细胞淋巴瘤患者中。

T细胞就像免疫系统的警察部队。CAR是“嵌合抗原受体” 的缩写---意思是说，这支细胞警察部队配备了一种新型的、实验室设计的特殊天线，它可以靶向癌细胞上的一种表面蛋白。得益于这种天线，少量的T细胞就可以围剿大量的癌细胞，并将其消灭。理想情况下，CAR-T细胞可以在体内巡逻数周、数月甚至数年，从而防止肿瘤复发。

B细胞的一种特征

在此之前，CAR-T细胞上的天线主要是针对B细胞表面携带的CD19蛋白。然而这种形式的疗法绝非对所有患者都有效。在这项新的研究中，马克斯-德尔布鲁克分子医学中心自身免疫与肿瘤微环境调控实验室负责人Uta Hoepken博士领导的一个团队开发出这种疗法的新形式，它可使实验室中的T细胞对不同的识别特征---B细胞归巢蛋白CXCR5--敏感。

Hoepken说，“CXCR5是20多年前在马克斯-德尔布鲁克分子医学中心首次被描述的，我自己研究这个蛋白也差不多有这么长时间了。因此，我非常高兴，我们如今已经成功地在实验室中利用CXCR5有效地对抗非霍奇金淋巴瘤，如滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，以及慢性淋巴细胞白血病。”这种蛋白是一种受体，它帮助成熟的B细胞从骨髓--产生它们的地方--移动到免疫系统器官，如淋巴结和脾脏。Hoepken解释说，“如果没有这种受体，B细胞将无法找到它们的目标位置，也就是淋巴器官的B细胞滤泡。”

一种合适的靶标

论文共同第一作者、Hoepken团队博士生Janina Pfeilschifter说，“所有成熟的B细胞，包括恶性B细胞，都会在其表面携带这种受体。所以在我们看来，它似乎非常适合检测B细胞肿瘤，从而使得靶向CXCR5的CAR-T细胞能够攻击这种癌症。在我们的研究中，我们通过对人类癌细胞和两种小鼠模型的实验表明，这种免疫疗法很可能是安全的，而且非常有效。”

这种新的方法可能特别适合患有滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的患者。论文共同第一作者Mario Bunse博士解释说，“这两种类型的癌症不仅涉及B细胞，还涉及表面也携带CXCR5的辅助性滤泡T细胞。”靶向这种识别特征的特殊天线CXCR5-CAR是由Julia Bluhm博士在马克斯-德尔布鲁克分子医学中心转化肿瘤免疫学实验室作为博士生开发的，该实验室由医师Armin Rehm博士领导。他和Hoepken都是这篇论文的通讯作者。

培养皿中的首次成功

Pfeilschifter和Bunse首先证实，各种人类细胞，例如来自血管、肠道和大脑的细胞，在它们的表面上并不携带CXCR5受体，因此在培养皿中不会被配备CXCR5-CAR的T细胞攻击。Pfeilschifter解释说，“这对于阻止在治疗过程中发生意外的器官损伤非常重要。”相比之下，用人类肿瘤细胞系进行的实验表明，来自不同形式的B-非霍奇金淋巴瘤的恶性B细胞都显示出这种受体。

德国柏林夏里特医学院血液学、肿瘤学与肿瘤免疫学部门的Joerg Westermann教授也为Hoepken团队提供了来自CLL或B-非霍奇金淋巴瘤患者的肿瘤细胞。Pfeilschifter说，“我们也能够检测到所有B淋巴瘤细胞和辅助性滤泡T细胞表面上的CXCR5。当她和Bunse将这些肿瘤细胞与靶向CXCR5的CAR-T细胞一起放入培养皿中时，48小时后，几乎所有的恶性B细胞和辅助性滤泡T细胞都从组织样本中消失了。”

白血病小鼠被治愈

这些研究人员还在两种小鼠模型上测试了这种新疗法。Hoepken说，“这些CAR-T细胞需要被注入到癌症患者的血液中。因此，需要进行动物研究，以证实它们归巢到癌症所在的微环境中并在那里增殖，然后有效地完成它们的工作。”

一种小鼠模型的免疫系统受到严重抑制，因此可以用人CAR-T细胞进行治疗，而不会引起排斥反应。Bunse报告说，“我们还专门为这项研究开发了一种CLL小鼠模型。我们通过输注给这些小鼠注射了靶向CXCR5的小鼠CAR-T细胞，能够从淋巴器官的B细胞滤泡中消除成熟的B细胞和辅助性T细胞，包括恶性B细胞。”

这些研究人员在小鼠身上没有发现严重的副作用。Rehm说，“我们从癌症患者的经验中知道，CAR-T细胞疗法会在几个月内增加感染风险。”但在临床实践中，这种副作用几乎总是很容易控制。

一项临床试验正在进行中

Hoepken强调道，“没有一个实验室可以单独开展这样的研究。这一切都要归功于马克斯-德尔布鲁克分子医学中心和柏林夏里特医学院的许多同事的成功合作。”对她来说，这项研究是迈向构建 “活药” 的第一步---类似于马克斯-德尔布鲁克分子医学中心正在开发的其他细胞免疫疗法。Rehm补充道，“我们已经与柏林夏里特医学院的两位癌症专家合作，目前正在与他们一起准备1/2期临床试验。”这两人都希望第一批患者能在不久的将来开始从他们的新型CAR-T细胞疗法中获益。

参考资料：

1.Mario Bunse et al. CXCR5 CAR-T cells simultaneously target B cell non-Hodgkin’s lymphoma and tumor-supportive follicular T helper cells. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-020-20488-3.

2.A potent weapon against lymphomas
https://www.mdc-berlin.de/news/press/potent-weapon-against-lymphomas