柳叶刀：FDA这项加速批准的工具 对获批的乳腺癌药物相关性欠佳

替代终点在多大程度上是真正有用的工具，能够用于获得监管部门的批准，尤其是对于癌症治疗药物。关键在于，如果替代终点最终得以验证，证实根据替代终点，能够可靠地预测生存期改善，那么患者才可能最终受益。

替代终点助力药品加速批准，降低临床开发成本

替代终点是作为代替直接评估患者在临床试验中的感觉、机能或生存期的中间终点（intermediate endpoints）。在肿瘤学临床试验中，患者感觉（生活质量）、患者寿命（总体生存期，OS）改善等指标，属于临床结局测量指标；而肿瘤大小减小，或延长肿瘤继续生长之前的时间等指标，属于替代终点。癌症临床试验可使用临床结局终点或替代终点。

随着患者及权益团体对推动FDA更快批准药物的要求越来越高，替代终点变得越来越流行。在癌症治疗药物临床试验中，使用替代终点，可将研究时间减少11到19个月，除了有利于加快在研药物上市之外，也为医药商节约大量成本。

根据2016年12月底颁布的《21世纪治愈法案》（The 21st Century Cures Act）对加快药品审评审批的要求，在某些临床试验中，可以使用替代终点代替临床结局。例如，当临床结果（例如卒中）可能需要很长时间进行研究时，或者在充分了解改善替代终点（例如控制血压）的临床获益的情况下，可使用替代终点。替代终点还可用于容易引起伦理问题的临床试验中。可接受的替代终点代替临床结局，必须积累广泛的证据，包括流行病学研究和临床试验证据。

运用不当，会有什么结果？

在肿瘤学、卫生政策与药品监管领域，对替代终点用于新药注册批准，一直存在不同的认识。FDA接受经过验证的替代终点作为获益的证据，但需要开展临床试验，证明可以依靠替代终点来预测、证明替代终点与临床获益相关。经过这样检测的替代终点称为经过验证的替代终点。根据《21世纪治愈法案》的相关要求，2018年7月，FDA公布了可作为新药与生物制品审评审批依据的替代终点名录（Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug approval or Licensure，以下称为FDA名录）。但对这些替代终点是否真正相关的把握度究竟如何，并没有经过正式评价。

对于生存期或生活质量的改善，如果替代终点没有被最终验证，那么之前支持FDA批准相关的癌症治疗药物临床试验中，使用这样的替代终点作为主要终点，可能会导致在相关药品获批上市后，已获批药品的临床获益打折扣，浪费医保资源。因此，至关重要的是，癌症治疗新药的替代终点必须具有令人信服的证据。梅奥诊所（Mayo Clinic）的C Kim和V Prasad医生分析了2009-2014年间FDA根据替代终点批准的癌症治疗药品，提出FDA批准使用的相关替代终点的经验验证问题。抗癌药占FDA新药批准的四分之一以上。作为一种严重疾病，癌症用药对患者的风险和经济负担不容忽视。因此，尽管FDA公布的名录涵盖了所有疾病，但其中的癌症用药临床试验替代终点信息值得特别关注。

对于获批的乳腺癌药物，相关性欠佳

为了验证FDA名录所列替代终点的疗效与总体生存期（OS）之间相关性的证据强度，来自于哈佛医学院布列根妇女医院、加拿大女王大学（Queens University）的Bishal Gyawali博士，哈佛医学院哈佛生物伦理学中心的Aaron S. Kesselheim教授等，日前在Lancet子刊EClinicalMedicine上发表研究论文，以FDA近年来批准的乳腺癌治疗药物为例，探讨相关替代终点与总体生存期之间证据强度的相关性。

在前述的FDA名录中，列出5个与乳腺癌治疗有关的替代终点：乳腺癌的病理完全缓解率（pCR），无事件生存期（event-free survival，EFS），无病生存期（Disease-free survival，DFS），客观缓解率（objective response rates，ORR）和无进展生存期（PFS）。其中，pCR被列为只适合加速批准，而其余的替代终点被认为适合于加速或常规审批。研究者没有检索到评估EFS和OS与疗效之间的相关性的研究。评价检索到的pCR、DFS、ORR和PFS的相关性的研究结果表明，除了HER2阳性早期乳腺癌中的DFS之外（R^2=0.75），这些替代终点的疗效都没有与OS的疗效密切相关（r<0.85或R^2<0.7）。

研究结果解读

论文作者全面检索了相关综述和荟萃分析，试图建立OS与FDA名录中列出的5个替代终点之间的相关性。作者得出结论认为，对于所调研的乳腺癌治疗药物，FDA替代终点名录中列出的实体瘤替代终点，与OS的疗效之间只存在弱相关，或没有相关性。作者认为，支持FDA常规批准药品的替代终点，应能够预示相关的临床获益。

所考察的获批乳腺癌治疗药物，与OS的疗效之间只存在弱相关性或没有相关性。因此，论文作者认为，在大多数情况下，应将乳腺癌治疗药品申请列入加速批准通道，采取这样的做法，不只是为了加快批准旨在满足未竞需求药物而采取的举措，而是另有深意。依据相关法律要求，通过加速批准通道获批的药物或适应症，医药商必须在上市后开展确认性临床试验，确认临床获益。如果不能够在上市后临床试验中确认临床获益，应该依法加速撤销相关批准。

论文作者Bishal Gyawali博士认为，如果不开展上市后临床试验证实临床获益，就永远不清楚相关药物是否真正能够使患者获得帮助。如果监管机构根据替代终点批准相关药物或适应症，就应该对这些替代终点能够告诉使用者的内容充满信心。

Gyawali博士认为，FDA应该扩展名录，涵盖更多替代终点相关数据和有关肿瘤类型的证据。通过这样的改进，将可以让医生在决定对乳腺癌患者采用哪种疗法时，掌握更多最新信息。他补充说，出于同样的原因，应该在知道更多试验结果后对名录进行更新。Gyawali博士认为：“目前，这份名录并非很有用。”

监管机构的回应

一位FDA发言人在回应专业媒体时表示，一般来讲，FDA不会对具体的研究结果发表评论，而是将相关研究结果作为证据的一部分开展评估，以深化FDA对特定问题的了解，并有助于FDA保护公众健康的使命。临床试验中使用的替代终点，用于申请提交，以支持药品和生物制品的传统批准或加速批准。FDA已经在咨询委员会的会议上或直接从患者那里了解到，FDA的评估过程需要持续的灵活性。例如，对于肿瘤学临床试验，包括足够持续时间的客观响应率和无进展生存期在内的终点，对于患者和治疗肿瘤医师而言，能够存在临床相关，对肿瘤药物的批准是可以接受的。

应用最有效的临床试验设计，并使用有意义的终点指标来衡量对患者重要的益处，是FDA努力使临床试验开发计划现代化的关键。采取这样的做法，有助于使研发更加有效，并可以降低为患者提供安全有效治疗的成本。“FDA将继续更新替代终点名录，这些终点是药品或生物产品加速批准或传统批准的主要基础。”(生物谷Bioon.com）