Development：中国科学家识别出引起女性不孕症发生的关键原因

目前全球大约有4800万对夫妻患有不孕不育症，其背后的原因多种多样。在哺乳动物中（包括人类），卵子是在卵巢中产生的，当这一过程出错时就会引起女性不孕，其中一个典型的例子就是卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency），其主要表现为女性在40岁前出现卵子相关的问题，目前有高达3.7%的女性都会因为这种状况而遭受不孕，大约30%的病例都是因为遗传突变所引起的。

近日，一篇发表在国际杂志Development上题为“Eif4enif1 haploinsufficiency disrupts oocyte mitochondrial dynamics and leads to subfertility”的研究报告中，来自清华大学等机构的科学家们通过研究就识别出了女性不孕症发生的一个关键原因。研究者Kehkooi Kee在该研究领域从事了多年研究，早在2019年他们就在研究过程中遇到了一个患有卵巢功能不全的家庭，即名为Eif4enif1的基因发生的突变似乎是诱发患者卵巢功能不全的原因。

于是研究人员决定在小鼠机体中重现这种基因改变来尝试理解Eif4enif1如何影响人类不育，结果发现，这些小鼠机体的卵子会受到线粒体改变的影响，而线粒体则是细胞的能量工厂。随后研究人员利用CRISPR技术在小鼠机体中引入了一种遗传改变，这会促使这些小鼠长大，随后研究人员将其生育能力与机体DNA未经编辑的小鼠的生育能力进行比较，结果发现，在年龄较大且进行过遗传编辑的小鼠中，其机体总卵泡（含有卵细胞的小囊结构）的平均数量下降了大约40%，而且其每窝平均幼崽的数量也会减少33%。重要的是，当在培养皿中培养时，大约一半受精卵都无法存活到发育的早期阶段，这就说明，就好像在人类患者中一样，这些小鼠也经历了不孕的问题。

图片来源：https://journals.biologists.com/dev/article-abstract/150/23/dev202151/336522/Eif4enif1-haploinsufficiency-disrupts-oocyte?redirectedFrom=fulltext

当研究人员在显微镜下研究来自这些小鼠的卵子时，他们注意到其卵子中的线粒体有些不寻常，线粒体会产生卵细胞所需的能量，其通常会在卵细胞中均匀分布，但发生遗传突变的小鼠机体的卵细胞中的线粒体则会聚集在一起。研究者Kee说道，实际上我们对于线粒体的差异感到非常惊讶，在进行这项研究时，此前我们并未发现Eif4enif1和线粒体之间的关联。这些行为异常的线粒体似乎可能会导致这些小鼠经历不孕的问题，从而就促使研究人员提出，恢复正常的线粒体行为或许就能改善小鼠的不孕问题。

本文研究结果为人类不孕不育研究指明了方向，比如确定人类卵巢功能不全患者卵细胞中是否存在线粒体的缺陷，以及当卵细胞受精后胚胎中是否能观察到相同的线粒体缺陷，此外，检测恢复线粒体在卵细胞中的正常分布来改善不孕问题是否能作为一种新型的不孕不育疗法。本文研究表明，挽救卵母细胞中的线粒体异常或许能作为携带遗传突变的不孕症患者的潜在治疗靶点。

综上，本文研究结果为临床生育失败背后的分子机制提供了新的见解，也为寻求新型治疗性靶点来开发人类不孕不育的新型疗法奠定了一定的研究基础。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yuxi Ding,Zequn He,Yanwei Sha, et al. Eif4enif1 haploinsufficiency disrupts oocyte mitochondrial dynamics and leads to subfertility, Development (2023). DOI:10.1242/dev.202151