Nat Commun：骨髓癌研究发现或有望帮助寻找新型潜在的药物靶点

2022年3月21日 讯 /生物谷BIOON/ --骨髓肿瘤是一种由反复获得的复发性遗传性病变所驱动的克隆性造血干细胞疾病，染色质重塑子ASXL1 (ASXL1MT)的剔除突变或与高风险的疾病表型有关，其主要表现为增殖水平增加、表观遗传学治疗耐受和患者不良的生存结局；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Oncogenic gene expression and epigenetic remodeling of cis-regulatory elements in ASXL1-mutant chronic myelomonocytic leukemia”的研究报告中，来自梅奥诊所等机构的科学家们通过研究发现，携带ASXL1突变的慢性粒单核细胞白血病（一种并不常见的骨髓癌）患者或许存在不同的表观遗传学改变，其会激活有害基因的表达并诱发癌症快速生长，ASXL1的遗传突变能将疾病转化为侵袭性的急性髓性白血病。

骨髓癌研究发现或有望帮助寻找新型潜在的药物靶点。

图片来源：Nature Communications (2022). DOI:10.1038/s41467-022-29142-6

这篇研究报告中，研究人员提出了一种潜在的治疗性策略，并深入揭示了对ASXL1基因表达的理解，表观遗传学指的是细胞遗传物质的化学修饰，其能控制基因表达的机制并影响对DNA代码的解读。研究者表示，表观遗传特性在包括癌症在内的多种疾病和进展过程中扮演着关键角色。医学博士Moritz Binder说道，携带这些ASXL1基因突变的患者机体的表观基因组或许会发生改变，从而使癌细胞能开启对患者不利的基因的表达。

这些表观遗传学改变并不会影响DNA蓝图本身，其能影响这些蓝图被阅读的方式，即哪些页需要阅读哪些页面不需要阅读。慢性粒单核细胞白血病通常影响着60岁及以上的人群，其发病始于骨髓中的造血细胞，而且还会入侵血液；近40%的慢性粒单核细胞白血病患者都携带ASXL1基因突变。然而很不幸的是，携带ASXL1突变的患者的机体状况或许并不好，其并不会对当前所使用的疗法产生反应。

这项研究中，研究人员利用多种高通量测序技术进行了全面的多组学分析，从而就能提供机会来帮助理解疾病发生背后的信息流；他们比较了携带和不携带ASXL1突变的患者机体的样本，并分析了其基因的活性和DNA周围分子的特性，该调查还包括分析影响DNA包装的基因表达和多种修饰。研究者Binder说道，这或许就能帮助我们进行建模来推断出表观遗传学改变在孤立和协同作用下对ASXL1突变的慢性粒单核细胞白血病患者机体致白血病基因表达的影响效应。总的来讲，研究者发现，ASXL1突变或与驱动白血病发生的关键基因的过量表达有关，本文研究支持了一种观点，即多种重要的致白血病驱动基因或许处于基因组调节元件的控制之下。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35301312/

相关研究数据表明，这些调节性元件只有在ASXL1突变的慢性粒单核细胞白血病患者机体中才会发挥作用，因此其或许可能代表一种新型的个体化疗法靶点，研究者正计划将这些研究发现转化为早期的临床试验，后期研究人员将会寻找新方法来利用新型小分子药物靶向作用这些患者特异性的调节性元件，基于这种新方法，研究者希望能恢复正常的基因表达，或者以一种新方法来治疗癌细胞从而克服ASXL1突变所产生的有害效应。

综上，本文研究结果或许提供了ASXL1MT慢性粒单核细胞白血病的转录组和染色质图谱的全面图谱，并形成了一种重要的框架来帮助开发靶向作用致癌顺式相互作用的新型治疗性策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Moritz Binder, Ryan M Carr, Terra L Lasho, et al. Oncogenic gene expression and epigenetic remodeling of cis-regulatory elements in ASXL1-mutant chronic myelomonocytic leukemia, Nature Communications (2022). DOI:10.1038/s41467-022-29142-6