Nat Commun：新研究发现了一种新的致癌机制

2021年10月12日讯/生物谷BIOON/---战胜癌症的另一个重要步骤得以实现，这在一定程度上要归功于美国杨百翰大学里茨-B-伯恩斯癌症研究实验室的Josh Andersen博士及其研究团队。Andersen团队在一项新的研究中发现了一种叫做TNK1的基因成为癌症中致癌驱动因子的机制。TNK1存在于所有的细胞中，但是当发生突变时，它变得危险，能够将正常细胞转化为癌细胞。这将TNK1归入了癌症驱动基因的一个特定类别。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“TNK1 is a ubiquitin-binding and 14-3-3-regulated kinase that can be targeted to block tumor growth”。

Andersen说，“你可以把癌症驱动基因看作是使癌症生长和进展的引擎。”Andersen及其同事们还弄清了TNK1基因发生的突变如何导致癌症。考虑到科学家们只知道像TNK1这样的少数几种癌症驱动基因，这是一个重大的发现。Andersen说，“癌症研究的最大现代挑战之一是确定新的癌症驱动基因，因为每一种癌症驱动基因都是潜在的更有效的癌症治疗的关键。”

多年来，Andersen一直在研究一种叫做14-3-3的促癌蛋白，这种蛋白在癌细胞内以异常高的水平存在。六年前，他发现TNK1是一种与14-3-3相互作用的蛋白搭档。他的研究与俄勒冈健康科学大学的Jeff Tyner博士的研究一起，使人们对TNK1以及它如何作为癌症驱动基因起作用有了更深入的了解。Andersen、Tyner和其他科学家，包括杨百翰大学的Ken Christensen博士和James Moody博士在这篇新的论文中共同分享了他们的研究和数据。

在六年前发现TNK1后，Andersen 和几位博士生开始努力了解它的特性，目的是设计和开发一种新药物来治疗TNK1引起的肿瘤。Andersen说，“开发靶向治疗是这项研究的目标。能够提供一种仅靶向癌症驱动基因---使癌症生长的引擎---的癌症疗法，将帮助人们在没有癌症的情况下活得更长、更健康。靶向治疗有希望比传统化疗更有效，副作用更少，并正在彻底改变癌症治疗。”

但是开发靶向癌性肿瘤的药物并不容易；事实上，这可能是科学家们面临的最艰难的任务，尤其是在学术环境中。这并没有让Andersen 和他的学生们感到气馁。Andersen 联系了SDP肿瘤学公司---这是一家发现和开发癌症疗法的国际公司，在犹他州的Lehi这个地区设有分公司---高级副总裁兼美国研究主管Steve Warner博士----请他帮助开发一种靶向TNK1的药物。

Warner是Andersen在杨百翰大学时的本科同学，对他们再次合作的前景感到兴奋。Warner回忆说，“当我们还是杨百翰大学的学生时，我们成为了朋友，并通过共同的兴趣联系在一起，我们都想在生物医学研究领域继续学习和工作。我们在杨百翰大学毕业后分道扬镳，在不同的地方做研究生工作，但最终我们都发现我们回到了犹他州。在这个项目上开发靶向TNK1的药物是我们第一次合作。”

TNK1与14-3-3结合需要在它的脯氨酸富含结构域中的S502位点发生磷酸化，图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-25622-3。

虽然开发一种药物从来都不是一个简单的过程，但Andersen 与SDP肿瘤学公司分享的多年研究和数据给了他们的研究人员一个很好的起点。SDP肿瘤学公司的科学家们开始设计能够靶向癌细胞中的TNK1的化合物。通过计算机建模和基于结构的合理设计，他们继续测试，然后优化所设计出的化合物将作出反应的方式。

Warner说，“我们不只是设计一种药物，然后说，‘这就是它！。通过反复试错，我们将设计和合成20或30种潜在的候选药物，然后在实验室里用不同的实验来评估这些候选药物。这些研究的结果帮助我们了解如何改善药物与TNK1的相互作用，以及如何平衡保留一种可行的药物所需的其他特性。我们进行了一轮又一轮的优化，直到我们确定了一种我们可以向前推进的候选药物：TP-5801。”

这种候选药物（TP-5801）的临床前结果是非常有希望的，并使Andersen和Warner都对未来的开发感到乐观。Warner说，“我们非常吃惊的是我们能够如此迅速地找到并优化针对TNK1的开发候选药物，这得益于Andersen 博士已经完成的研究。这些临床前数据显示，该药物在TNK1驱动的癌症模型中具有非常好的活性，非常有前景。”TP-5801已经通过了美国食品药品管理局（FDA）要求的步骤，如今准备进行所谓的首次人体研究或1期临床试验。

杨百翰大学博士生Chrissy Egbert和博士毕业生Tsz-Yin Chan博士，以及一个本科生研究团队，在过去六年里与Andersen一起研究TNK1，看到他们的辛勤研究工作得以发表，他们感到非常兴奋。Chan说，“我六年前开始从事这个项目。我们在头两年后几乎放弃了这个项目，因为我们一直遇到了死胡同。我很高兴我们尝试了一些创造性的实验并取得了突破。”

Egbert说，在她的研究生工作期间有机会参与这项有意义的研究，这是她以前没有过的经历。

Egbert说，“在上杨百翰大学之前，我很少接触到做真正的相关研究。能够成为TNK1项目的一部分是非常令人兴奋的经历，能够发现未知的信息并将它们连接起来，开始了解TNK1及其在癌症中的作用，这拓展了我的知识和能力。我很感谢杨百翰大学在我攻读博士学位期间为我提供的所有机会。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Tsz-Yin Chan et al. TNK1 is a ubiquitin-binding and 14-3-3-regulated kinase that can be targeted to block tumor growth. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-25622-3.