高磷血症新药！NHE3抑制剂tenapanor控制肾脏病透析患者血清磷在美国监管遭遇挫折，复星医药引进中国!
来源：本站原创 2021-07-24 03:30
2017年12月，复星医药获得了tenapanor在中国的独家授权。
慢性肾脏病-CKD（图片来源：kidneycarecentre.in）
2021年07月23日讯 /生物谷BIOON/ --Ardelyx公司致力于开发创新疗法改善肾脏和心肾疾病患者的治疗。该公司近日宣布，公司于2021年7月13日收到来自美国食品和药物管理局（FDA）的一封信，信中称，作为对该公司口服钠氢交换体3（NHE3）抑制剂tenapanor用于慢性肾脏病（CKD）透析成人患者控制血清磷水平（治疗高磷血症）新药申请（NDA）进行审查的一部分，FDA发现了一些缺陷，这些缺陷妨碍了目前对标签和上市后要求/承诺的讨论。信中称，该通知没有反映对所审查资料的最后决定。
2020年6月，Ardelyx公司提交了tenapanor用于CKD透析成人患者控制血清磷的新药申请（NDA）。在2021年4月初开始与FDA进行建设性的标签讨论之后，FDA提出了一项信息请求，要求该公司提交额外的分析，以帮助该机构更好地了解与已批准的治疗方法相比，tenapanor新作用机制的临床数据。作为回应，Ardelyx公司提交了所要求的分析，FDA认为这构成了对NDA的重大修改，因此将PDUFA目标日期延长3个月至2021年7月29日。
Ardelyx总裁兼首席执行官Mike Raab表示：“这是一个极其令人沮丧和失望的FDA沟通，特别是在4月初进行了数周的标签讨论并在4月底根据FDA的要求提交了额外的数据分析之后。事实上，我们提交的NDA包括了1000名患者的3个关键临床试验，所有这些试验都达到了主要终点和关键次要终点。我们计划与FDA合作，进一步了解已发现的缺陷，并将寻求尽快解决这些问题。”
tenapanor化学结构式（图片来源：pharmawiki.ch）
tenapanor由Ardelyx公司发现和开发，主要用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）和终末期肾脏病-血液透析（ESRD-HD）患者高磷血症。tenapanor是一种首创的（first-in-class）、专有的口服药物，具有独特的作用机制，在肠道局部发挥作用，抑制钠氢交换体3（NHE3）。NHE3是一种表达在小肠和结肠肠道上皮细胞顶端表面的逆向转运蛋白，通过交换质子（H+）吸收钠（Na+），主要负责膳食钠的吸收。
2017年12月，复星医药从Ardelyx获得了tenapanor在中国地区（包括中国大陆，香港和澳门特别行政区）的独家开发和商业化许可。2019年9月，tenapanor片IBS-C临床试验申请获得受理；2019年12月，tenapanor片高磷血症临床试验申请获得受理。
治疗IBS-C方面，tenapanor通过抑制肠道上皮细胞顶端表面的NHE3，减少了小肠和结肠对钠的吸收，导致进入肠腔的水分分泌增加，从而加快肠道蠕动并使粪便更加柔软疏松，使IBS-C患者排便增加、腹痛减轻。在动物模型中，tenapanor也被证明可以通过降低内脏高敏感性和降低肠道通透性来减轻腹痛。在结肠超敏大鼠模型中，tenapanor降低了内脏痛觉过敏（VHL）并使结肠感觉神经元兴奋性正常化。
在美国，2020年9月，tenapanor（商品名：Ibsrela，50mg片剂）获得FDA批准，该药每日口服2次，用于治疗IBS-C成人患者，增加排便、减轻腹痛。需要指出的是，在治疗IBS-C方面，Ibsrela药物标签中附有一则黑框警告：提示在儿科患者中有严重脱水的风险。该药禁止用于6岁以下的患者，在年幼大鼠中，tenapanor可导致死亡，推测是由于脱水所致。Ibsrela避免在6岁至12岁以下的患者中使用。Ibsrela在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
tenapanor作用机制（点击图片，查看大图）
治疗CKD透析患者高磷血症方面，由于NHE3的功能是交换质子（H+）吸收钠（Na+），tenapanor通过抑制肠道上皮细胞顶端表面的NHE3，增加细胞内的质子（H+），而增加的质子（H+）选择性地收紧细胞之间的连接，导致上皮细胞连接的构象变化，降低了特定于磷酸盐的透过性，导致通过细胞旁途径（paracellular pathway，膳食磷酸盐吸收的主要途径）的磷酸盐吸收减少，从而降低血清磷水平。细胞旁途径是指营养物质和水通过相邻上皮细胞之间的紧密连接进入细胞间隙、然后进入血液的途径。临床和临床前数据表明，tenapanor抑制NHE3，对大分子吸收途径没有影响。
Ardelyx公司已开展了3项3期临床试验，评估了tenapanor对CKD透析成人患者控制血清磷的疗效和安全性：（1）2项单药治疗试验——短期单药治疗3期BLOCK研究（n=219，12周），长期单药治疗3期PHREEDOM研究（n=423，52周）；（2）1项双重机制试验——3期AMPLIFY研究（n=235，4周），评估tenapanor合用磷酸盐结合剂的双重机制疗法，并与单用磷酸盐结合剂进行对比。
所有3项3期试验均达到了主要终点和关键次要终点：tenapanor短期、长期、与磷酸盐结合剂合用均显著降低了血清磷水平。Ardelyx公司还正在进行一项NORMALIZE开放标签扩展研究（n=171），评估tenapanor单独使用或合用司维拉姆（sevelamer）达到正常磷水平（2.5–4.5 mg/dL）的能力。（生物谷Bioon.com）
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