PNAS：科学家揭示不同人群对压力反应不同背后的特殊分子机制

压力暴露与多种精神疾病风险增加直接相关，而压力对个体机体产生的长期影响或许能被基因突变所减轻。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“High-throughput screening of glucocorticoid-induced enhancer activity reveals mechanisms of stress-related psychiatric disorders”的研究报告中，来自德国马普研究所等机构的科学家们通过研究揭示了为何人群对压力的反应不同，文章中，他们利用了一种新方法来并行测试超过3600个特定突变体并确定哪些是功能性的。

这项对压力分子水平的开创性研究结果表明，能调节机体对压力后果敏感性的遗传突变或许对于精神疾病的风险会产生一定的影响。基因和环境之间的相互作用对于调节机体患精神疾病的风险是至关重要的，而这是多年前研究人员就已经知道了的，压力是最相关的环境因素，但为何有些人能很好地应对压力和紧张的生活事件，而另一些人则会患上精神疾病？这项研究中，研究人员利用新型的遗传和统计学技术来同时观察很多遗传突变，旨在理解这些突变如何影响细胞对压力的反应。

文章第一作者Signe Penner-Goeke表示，我们所采用的统计学方法能更好的理解这些突变是如何在大脑中发挥作用的，甚至还能预测因果关联；科学家们能使用地塞米松（dexamethasone）来模拟压力，而地塞米松是一种能模拟压力激素皮质醇作用的合成性分子。利用已知对压力反应强烈的细胞，研究人员识别出了500多个对压力能产生反应的区域以及仅当利用地塞米松治疗时能影响基因表达的79个突变，相关研究结果表明，其中一些突变对机体患精神疾病的风险会产生一定的影响，而研究人员也发现了许多与精神疾病发生相关的突变。

科学家揭示不同人群对压力反应不同背后的特殊分子机制。

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2305773120

随后研究人员试图通过研究识别突变的组合到底是如何影响机体患病风险的，在一项实验中，他们在一项压力任务中给个体施压，结果表明，突变的数量增加或与机体皮质醇水平增加有关，这种差异在压力任务发生之前并未被观察到，这意味着这些突变仅会在压力状况下相关；而另一项测试结果表明，携带更多风险突变的个体在受到惊讶时或许会产生更强的反应，这些个体在重复暴露时也会表现出受惊吓的程度增加。

这是一项能解释压力分子水平的研究，能调节针对压力的生理性反应的基因突变往往与机体患精神疾病的风险有关，遗传因素会对机体对压力后果的敏感性产生一定的影响，这种分子机制或许能解释为何压力生活事件能或多或少地与机体患精神疾病相关，这些研究发现对于预测哪些个体在面对压力时会发生高风险的精神疾病非常重要，或能被用来更好的预测并治疗人类的精神疾病。

综上，本文研究结果表明，这些功能性的遗传突变或许与机体的精神病理学表现有着因果关联，这或许是通过影响机体的生理性压力反应和压力反应性大脑的转录来实现的。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Signe Penner-Goeke,Melissa Bothe,Nils Rek, et al. High-throughput screening of glucocorticoid-induced enhancer activity reveals mechanisms of stress-related psychiatric disorders, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2305773120