Cell综述深度解读！母乳如何调节跨代免疫性遗传？

2020年6月28日 讯 /生物谷BIOON/ --结肠中名为ROR-γt+ 调节性T细胞（Tregs）能够抑制过度的机体炎症反应，但同时其也会减缓机体对病原体的清除速度，目前研究人员并不清楚这些细胞被调节的分子机制；近日，一项刊登在国际杂志Cell上题为“Breast Milk Modulates Transgenerational Immune Inheritance”的综述文章中，来自伯尔尼大学的科学家们揭示了母乳调节隔代免疫遗传的分子机制，同时他们发现，个体出生后的一个关键时间段内，ROR-γt+细胞的设定点或许能通过母乳中的免疫球蛋白A（IgA）具有非遗传的母体遗传特性。

肠道免疫系统面临着独特的挑战，即如何包含并对肠道菌群产生合适的反应，肠道下段内巨大的微生物群体能被一层上皮细胞与粘膜组织相隔开，免疫互助的机制往往会与消除入侵或粘附的胃肠道病原体的能力充分平衡，调节性T细胞（Tregs）会被肠道菌群诱导，其依赖于转录调节视黄酸受体相关的孤儿受体γt（ROR-t）/cMaf来设定宿主-微生物的互利共生，Tregs会限制炎症但却会减缓病原体的清除率，这种调节性通路需要在新生儿机体中发挥作用，从而确保微生物菌群能在其机体中存活并繁殖。这项研究中，研究者揭示了一种非遗传、非表观遗传学的母体遗传模式，这种模式决定了后代机体中ROR-γt+ Tregs细胞的丰度。

为了确保所观察到的母源性遗传是基于遗传传播还是表观遗传学印记，研究人员进行了一系列实验，将幼崽从具有遗传背景的母鼠转移到拥有不同遗传背景的哺乳鼠中，值得注意的是，ROR-γt+ Tregs的表型在很大程度上是由哺乳的母亲所决定的，这就表明其大部分都是非基因遗传性的，因此，哺乳母亲的影响或许可以影响女儿甚至传给下一代。

图片来源：Jakob Zimmermann,et al. Cell (2020) doi:10.1016/j.cell.2020.05.030

那么到底是什么机制介导了母乳喂养对ROR-γt+ Tregs细胞设定点的效应呢？研究者发现，在哺乳过程中抗生素所介导的微生物群落的剔除往往需要微生物的生物量来消除其所产生的传播效应，与这一观点一致的是，研究人员已知在无菌小鼠体内ROR-γt+ Tregs细胞的水平是明显下降的，而且一组特定的微生物就能够介导这种诱导效应。然而，研究人员并未发现与ROR-γt+ Tregs频率相关的特定细菌种类的传播情况，这就表明，微生物群落的差异或许并不能解释遗传差异。

目前研究人员正在建立在母源性非遗传传播过程中母源性抗体所扮演的关键角色，通过重点关注ROR-γt+ Tregs细胞特性的免疫性变量，研究者揭示了抗体（IgA）在母源性非基因遗传过程中扮演的关键角色，ROR-γt+ Tregs细胞的比例与肠道中IgA的反应或许存在负向关联特性，而且这种关联在哺乳期间就能够被建立，一种可能性的解释就是，母乳中的IgA含有特定的肠道菌群，而且其能限制哺乳后代机体中局部粘膜免疫力的诱导，因此，相互的负反馈或会影响IgA和ROR-γt+ Tregs的反应，这对于IgA的反应或许相对有利一些，或者说，这种抑制在本质上可能是短暂的，而后代机体中的IgA反应可能最终会被母源性的IgA所促进。

研究人员提出了一种模型，在该模型中，肠道免疫调节是由两种看似多余的互相抑制的系统来实现，即IgA抗体和ROR-γt+ Tregs细胞，炎症刺激的特性能够决定到底是IgA-hi型（病原体清除，3型炎症）还是ROR-γt+ Treg-hi型（2型炎症，致病微生物的定植）；由于缺乏适当的免疫调节机制，因此确定具有IgA和ROR-γt+ Tregs基因缺陷的小鼠在微生物菌群环境中的范围或将是非常有趣的。

母源性IgA/ROR-γt+ Treg表型的遗传会使得后代携带哺乳期母亲所用的免疫经历，从而为后代做好准备，同时还能避免不必要的自身炎症发生。这种新型的调节反馈回路位于缓慢持久的染色体进化和快速且短暂的适应性免疫调整之间，而且许多免疫进展决定了宿主-微生物相互作用的长期进程。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Jakob Zimmermann, Andrew J. Macpherson. Breast Milk Modulates Transgenerational Immune Inheritance, Cell (2020) doi:10.1016/j.cell.2020.05.030