深度解读！靶向作用转移性癌症中的组织僵硬：机械医学疗法如何改善癌症的治疗？

2020年6月28日 讯 /生物谷BIOON/ --组织僵硬在癌症进展过程中扮演着关键角色，近日，一项刊登在国际杂志Cancer Cell上题为“Targeting Tissue Stiffness in Metastasis： Mechanomedicine Improves Cancer Therapy”的研究报告中，来自范德堡大学的科学家们表示，转移性结直肠癌中高度活化的成纤维细胞会增加组织的硬度和血管的形成，而靶向作用组织的僵硬程度或能改善抗血管生成疗法的治疗效果并延长患者的生存率。

复杂微环境中生存的肿瘤细胞包括细胞外基质（ECM）和不同类型的正常和活化细胞，除了可溶性的化学信号外，肿瘤微环境的机械特性也参与到了肿瘤生长、侵袭和转移过程中去，组织力学特性的改变通常会通过改变细胞行为而先于并会驱动疾病的进展，组织硬度的增加是包括乳腺癌、胰腺癌等多种实体瘤的特征，组织硬度是其在对力产生反应抵御变形的一种能力，通常会部分被间质细胞和ECM的相互作用所调节，在肿瘤微环境存在的间质细胞中，激活的成纤维细胞或肌成纤维细胞是通过基质合成失调所引发的组织硬化的主要原因，此外，肌成纤维细胞能够表达高水平的a-SMA（a-平滑肌肌动蛋白）并施加较高水平的收缩力从而重塑并硬化ECM，ECM的硬化能通过整联蛋白介导的机械传导进一步刺激肌成纤维细胞的活性，从而形成一种正反馈的回路。

图片来源：wellcomecollection.org

随着研究人员开始认识到组织硬化在癌症和其它疾病（骨质疏松症、心血管疾病等）进展过程中扮演的关键角色，以增加组织硬化及相关细胞为目标的机械疗法目前正在临床中出现，然而，冗余的细胞功能和疗法复杂性可能会让治疗性措施的效率降低，比如，在小鼠胰腺导管腺癌模型中，肌成纤维细胞的减少就会意外性地导致因免疫监测的抑制从而降低模型的存活率，这一副作用会被改善总体生存率的联合免疫疗法所纠正，因此，能够识别并靶向作用对肿瘤进展非常关键的因子的联合疗法对于机械疗法是否能够成功非常关键。

研究者指出，靶向作用转移性结直肠癌中的组织僵硬或能改善抗血管生成疗法的治疗结局，通过利用原子力显微镜测定患者机体来源的原发性肿瘤（pTU）和肝脏转移性组织（LM）的组织僵硬程度，研究者证实了，与pTU组织相比，LM组织中存在组织硬化状况，LMs中组织硬化程度的增加与将转移相关的成纤维细胞（MAFs）激活成为肌成纤维细胞表型有关，相比来自pTU组织中的癌症相关成纤维细胞（CAFs），来自LMs中的MAFs能够明显增加a-SMA的表达及肌球蛋白轻链的磷酸化水平，基因特性比较结果表明，相比pTU组织和分离的CAFs而言，LM组织和分离的MAFs中基质重塑的标记水平会增加，重要的是，研究人员在组织硬化和成纤维细胞激活标志物之间观察到了正相关关系（无论是从pTU或LMs收集的），这就表明，激活的成纤维细胞在组织硬化过程中扮演着关键角色。

尽管当前靶向作用肌成纤维细胞相关组织硬化的的大部分药物都处于临床试验中，但包括氯沙坦和卡托普利等靶向作用肾素-血管紧张素（RAS）系统的药物已经被证明能够降低血管的硬化，研究者表示，异常上调的RAS活性是引发高血压的主要原因，相比pTUs和CAFs而言，研究者在LMs和MAFs中也观察到了疾病特征，相比肝脏衍生的成纤维细胞和CAFs而言，MAFs能够表达高水平的RAS系统组分，值得注意的是，利用氯沙坦和卡托普利引发的RAS抑制或能在体外阻断MAF的收缩性，相比之下，CAF的收缩力并不会受到RAS抑制的影响，这或许是由于RAS组分的较低表达所致，而RAS的抑制也会降低患者样本中肌成纤维细胞标志物的表达水平，这就意味着成纤维细胞激活水平的下调，或许有助于降低LMs和pTUs的组织硬化程度。

肿瘤细胞和肿瘤相关细胞都会通过整联蛋白介导的机械传导来对组织硬化产生反应，硬化的组织往往也会参与促进上皮细胞的增殖和血管生成，并能损伤血管的完整性，这或许是导致癌症抗血管生成疗法治疗效果不佳的原因。组织僵硬程度往往与患者LMs的血管密度相关，但目前研究人员并不清楚利用RAS抑制剂来靶向作用组织硬化是否能影响抗血管生成及抗血管生成疗法的治疗效果；研究者表示，抗血管生成药物贝伐单抗能挽救血管密度的降低，但其本身并不会影响MAF的激活或组织的硬化，与此同时，单单RAS的抑制就会降低组织的硬化但却会轻微影响血管的密度，有意思的是，当与其它所有研究组相比时，将贝伐单抗疗法与RAS抑制疗法相结合或能明显降低血管的密度，类似地，这种组合性疗法还能明显降低上皮细胞的增殖，并增加血管的完整性，减少缺氧表现，并能抑制LMs中内皮YAP/TAZ的活化，重要的是，相比使用贝伐单抗而言，这种组合性疗法还能明显延长患者的总体生存率。

文章中，研究者阐明了靶向作用肌成纤维细胞介导的组织硬化在转移性结直肠癌疗法中的关键作用，抗血管生成疗法改善患者的治疗结局及RAS抑制改善患者的生存率或许就强调了机械疗法在靶向作用组织硬化和其它机械特性用于癌症治疗方面的新作用；在另一项独立研究中，研究者发现，Rho激酶抑制剂法舒地尔或能增加化疗在胰腺癌治疗过程中的效率，与RAS抑制剂氯沙坦和卡托普利相似，法舒地尔在靶向作用组织机械特性和血管异常上或许发挥着双重作用，这或许就提出了一个问题，即当利用机械疗法治疗癌症时，特定类型的癌症疗法是否相比其它治疗手段更有效，这或许在未来研究工作中能够得到解决。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Jian Zhang，Cynthia A.Reinhart-King. Targeting Tissue Stiffness in Metastasis: Mechanomedicine Improves Cancer Therapy, Cancer Cell (2020) doi:10.1016/j.ccell.2020.05.011