Cell Death & Differentiation: USP11通过去泛素化Beclin 1调节脊髓缺血再灌注损伤后自噬依赖性铁死亡

脊髓缺血再灌注损伤(SCIRI)是一种可导致感觉和运动功能丧失的严重创伤。铁死亡是一种新的调节性细胞死亡形式，其特征是铁依赖的过氧化脂质堆积。铁死亡在多种疾病中已有研究，但其在SCIRI中的确切功能和分子机制尚不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00907-8

越来越多的证据表明，usp11在神经发育障碍、dna损伤修复、细胞凋亡调控和肿瘤调控中起着关键作用。最近，有报道称，在非小细胞肺癌中，USP11通过稳定NRF2蛋白来调节细胞增殖和铁死亡。因此，DUBS可能通过改变铁代谢途径中涉及的蛋白质而在铁代谢调节中发挥重要作用。基因芯片分析显示，神经细胞铁死亡后USP11表达上调，但SCIRI后USP11的确切生物学功能尚不清楚。

为了验证芯片结果，作者验证了USP11在体内的表达，发现在SCIRI后，它在mRNA和蛋白水平的表达都显著增加。免疫荧光染色显示USP11主要表达于神经细胞，提示USP11在神经元损伤中起一定作用。

因此，作者发现USP11的缺失显著抑制了铁死亡，促进了功能恢复，而过表达的USP11则起到了相反的作用。此外，作者还发现SCIRI与铁死亡密切相关。I/R显然是一个涉及复杂细胞死亡机制的动态过程。然而，这些细胞死亡过程的协调还需要更深入的研究。

有趣的是，多项研究表明，铁死亡和自噬之间存在重要关系。自噬被认为是一种上游机制，通过调节细胞铁稳态和细胞活性氧生成来诱导铁死亡。与以前的研究一致，作者发现USP11的表达上调增加了自噬小体的产生和自噬通量，这是USP11可能增强铁死亡的一个潜在机制。

为了进一步研究铁性下垂时USP11积聚触发自噬激活的机制，作者进行了IP/MS研究，确定了Beclin 1蛋白与USP11在神经细胞中的相互作用。研究表明，在结直肠癌化疗和肝癌模型中，USP11通过稳定各种下游靶蛋白来调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(MTOR)的表达，从而抑制或激活自噬。此外，作者实验证明了USP11影响ATG5/7蛋白的表达，但IP/MS实验没有发现USP11与ATG5/7的结合。

USP11通过去泛素化Beclin 1调节脊髓缺血再灌注损伤后自噬依赖性铁死亡

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综上所述，铁死亡与SCIRI密切相关。USP11和Beclin 1之间的相互作用是触发自噬激活、促进自噬铁蛋白降解和导致铁下垂的关键分子事件。了解铁死亡的分子机制和信号通路可能为调控SCIRI后神经细胞的存活和死亡提供新的诊断和治疗方法。

该研究结果强调了USP11介导的Beclin 1在神经细胞中翻译后调控的重要性。靶向USP11可能是治疗SCIRI的一种有前途的治疗策略。进一步的研究也被鼓励开发针对USP11的拮抗剂来治疗SCIRI。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yuluo Rong et al. USP11 regulates autophagy-dependent ferroptosis after spinal cord ischemia-reperfusion injury by deubiquitinating Beclin 1. Cell Death Differ. 2021 Nov 27. doi: 10.1038/s41418-021-00907-8.