Nature：吸烟和性别如何“雕刻”你的膀胱？科学家在健康组织中找到癌症风险线索

在全球范围内，膀胱癌是十大常见癌症之一，有数据显示，男性罹患膀胱癌的风险是女性的四倍，而吸烟则是首要的明确环境风险因素；尽管这些风险因素早已被记录，但其背后的生物学机制却一直是个谜。癌症的发生并非一蹴而就，在肿瘤形成之前的数年甚至数十年里，我们体内的正常组织其实早已悄然上演着一场“细胞进化”，某些细胞获得突变逐渐扩张从而形成克隆。

如今，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Sex and smoking bias in the selection of somatic mutations in human bladder”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过研究首次在健康膀胱组织中捕捉到了这一过程的踪迹，并揭示了性别与吸烟如何“偏袒”某些突变细胞，这就为理解膀胱癌风险差异打开了全新视角。

从“后院望远镜”到“詹姆斯·韦伯”：看清健康组织中的突变景观

传统DNA测序技术如同后院望远镜只能看到最明亮的“恒星”，即肿瘤中大量存在的突变，而这项研究中，研究人员则采用了超深度双链DNA测序技术（约5000×覆盖度），相当于将观测设备升级为“詹姆斯·韦伯太空望远镜”，首次在健康膀胱组织中发现了数千个以往看不见的克隆驱动突变。

文章中，研究人员分析了来自45位捐赠者的79个正常膀胱样本，结果显示，尽管男性和女性的非功能性突变数量相近，但男性在RBM10、CDKN1A和ARID1A这三个关键基因上出现了显著更多的截短驱动突变，这就说明这些突变在男性尿路上皮中受到了更强的正向选择。

吸烟不只是“引发突变”，更是“克隆推手”

研究人员还发现，TERT启动子突变（一种能激活端粒酶、让细胞“永葆青春”的常见癌症突变）在健康膀胱中就已驱动克隆扩张，且与年龄和吸烟史密切相关。Rosana Risques教授指出，这项研究首次直接证明，烟草不仅是一种诱变剂，更是一种“克隆促进剂”，其不仅能引起新突变，还能为已有突变的细胞提供生长优势从而助长其扩张。

针对驱动基因的正常尿路上皮超深DNA测序或能揭示数千个突变

性别差异：为何男性膀胱更“脆弱”？

为什么男性膀胱癌风险远高于女性？这项研究从健康组织中找到了关键线索，某些致癌突变在男性膀胱环境中似乎具有更强的“适应性”且更容易形成克隆并扩张。研究者Abel González-Pérez表示，我们观察到，在男性捐赠者中，携带特定突变的细胞明显更具进化优势，这或许能解释为何男性膀胱更像是一片“肥沃的土壤”，让某些致癌突变更容易生根发芽。

从“数突变”到“看谁在扩张”：癌症预防的新范式

这项研究的突破性在于其将关注点从“细胞有多少突变”转向了“哪些突变获得了扩张优势”，这种思维转变为癌症风险预测和早期干预提供了全新可能。未来，通过分析尿液中的细胞克隆特征或许就能评估个体的膀胱癌风险，从而实现真正的早期预警。更重要的是，这种“天然饱和突变分析”策略还能延伸至其他组织与风险因素（比如化学暴露、药物治疗等），从而为癌症预防开辟全新战线。

这项研究如同一部“细胞进化史”的预告片，让我们在肿瘤形成之前就窥见了癌症风险的早期印记，其不仅解释了性别与吸烟如何塑造膀胱的突变景观，更指引我们走向一个能够更早预测、更精准预防癌症的新时代。或许在不久的将来，一次简单的尿液检测就能告诉我们膀胱内的“细胞战争”态势，让我们在癌症真正到来之前就掌握干预的先机。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Calvet, F., Blanco Martinez-Illescas, R., Muiños, F. et al. Sex and smoking bias in the selection of somatic mutations in human bladder. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09521-x