Nat Cancer：靶向FLT3中D835Y驱动突变的TCR-T细胞有望治疗急性髓细胞性白血病

在一项新的研究中，来自挪威奥斯陆大学、奥斯陆大学医院和瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员确定了一种治疗急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia, AML）的潜在靶标：AML患者共有的一种突变：FLT3酪氨酸激酶结构域中经常出现的D835Y驱动突变。他们描述了一种T细胞受体（T-cell receptor, TCR），该TCR能够识别这种突变。这些研究结果为利用配备了这种治疗性T细胞受体的T细胞杀死白血病细胞提供了新的希望。相关研究结果于2023年10月2月在线发表在Nature Cancer期刊上，论文标题为“A T cell receptor targeting a recurrent driver mutation in FLT3 mediates elimination of primary human acute myeloid leukemia in vivo”。

AML是成人白血病中最常见的一种。该病发展迅速，预后极差，标准疗法的平均 5 年总存活率为 29%。近年来，免疫疗法在几种癌症的治疗中取得了重大进展。然而，除了干细胞移植外，目前还没有针对AML的免疫疗法获得批准。此外，干细胞移植也会产生潜在危及生命的副作用。

这些作者提供了重要的概念证明，即表达靶向AML患者都具有的突变的T细胞受体（TCR）的T细胞（TCR-T）可以成为治疗AML的一种有吸引力的选择。论文共同通讯作者、奥斯陆大学的Johanna Olweus教授说，“这为我们开发出治疗AML的有效新疗法带来了希望，这种方法可能也适用于其他类型的癌症。”

近期的研究已为靶向特定突变的免疫疗法带来了希望，因为突变是癌细胞特有的，也是癌症产生的必要组成部分。然而，在此之前的研究结果令人沮丧。

Olweus 教授解释说，“几乎所有的突变都是癌症肿瘤和患者个体所特有的，因此靶向治疗必须针对每个患者的具体情况。我们还知道，许多突变只存在于某些癌细胞中，这使得其他癌细胞可以逃避治疗。此外，只有少数突变能被免疫细胞识别。”

图片来自Nature Cancer, 2023, doi:10.1038/s43018-023-00642-8。

不过，某些罕见的突变在一些患者亚群之间是共有的。这些作者有兴趣探索利用这些突变作为开发免疫疗法的靶标的可能性。AML中经常发生突变的一个基因是FLT3，它可能导致疾病加速。论文第一作者Eirini Giannakopoulou 及其同事们利用Olweus团队开发的技术，发现了一种能识别这类罕见突变的 T 细胞受体（TCR）。Giannakopoulou 将这一发现形容为“大海捞针”。

这些作者随后证实这种TCR-T细胞疗法是安全的。接着，他们又证实在多种疾病相关模型中，这种TCR-T细胞疗法能有效消除白血病细胞。利用TCR-T细胞或CAR-T细胞治疗AML的此类数据在该领域是非常少的。

这种TCR-T细胞疗法在短短两周内就能非常有效地消除突变的白血病细胞。论文共同作者Madeleine Lehander说，“一个重要的发现是，我们能够证实TCR-T细胞也能杀死具有白血病干细胞特征的细胞。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Eirini Giannakopoulou et al. A T cell receptor targeting a recurrent driver mutation in FLT3 mediates elimination of primary human acute myeloid leukemia in vivo. Nature Cancer, 2023, doi:10.1038/s43018-023-00642-8.

2. Possible new treatment for leukemia
https://www.med.uio.no/klinmed/english/research/news-and-events/news/2023/possible-new-treatment-for-leukemia.html