多项研究揭示胆固醇对人体健康的影响
来源：本站原创 2020-10-30 00:07
本期为大家带来的是胆固醇与人体健康相关领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
2020年10月29日讯/生物谷BIOON/---本期为大家带来的是胆固醇与人体健康相关领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
1. EMBO J：揭示胆固醇-25-羟化酶抑制SARS-CoV-2和其他冠状病毒感染机制
doi:10.15252/embj.2020106057.
新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。目前还没有美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗COVID-19的方法。虽然有几种疗法正在进行临床试验，但是目前的标准治疗方法包括为患者提供恢复期血清和退烧药。为了加快寻找新的COVID-19疗法，科学家们正在测试可重新利用的药物---已知这些药物在人体中使用是安全的，这是因为它们已获得FDA批准用于治疗其他疾病---减轻这种病毒感染的能力。
在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现胆固醇-25-羟化酶（cholesterol-25-hydroxylase,CH25H）移除细胞膜中的胆固醇，从而阻止冠状病毒SARS-CoV-2进入宿主细胞。相关研究结果近期发表在EMBO Journal期刊上，论文标题为“Cholesterol 25-Hydroxylase inhibits SARS-CoV-2 and other coronaviruses by depleting membrane cholesterol”。论文通讯作者为加州大学圣地亚哥分校医学院儿科遗传学系主任Tariq Rana博士。
将胆固醇从细胞膜中清除可阻止SARS-CoV-2进入
大约6个月前，当Rana开始这项研究时，他汀类药物还不在Rana的考虑范围内。起初，他的团队只是好奇地想看看人肺细胞中哪些基因会因SARS-CoV-2感染而被“开启”。
Rana说，一个名为CH25H的基因“炙手可热”。CH25H编码一种对胆固醇进行修饰的酶。“我很兴奋的原因在于相对于HIV、寨卡病毒和其他一些病毒，我们知道CH25H阻止了这种冠状病毒进入人体细胞的能力。”
这是我们细胞内发生的事情：CH25H的酶活性会产生一种修饰的胆固醇，即25-羟基胆固醇（25-hydroxycholesterol, 25HC）。接着，25HC又会激活另一种叫做ACAT的酶，这种酶在细胞内部的内质网中被发现。ACAT随后会移除细胞膜上可获取的胆固醇。这是一个正常发生的过程，在一些病毒感染期间会加速运行。
Rana及其研究团队从多个角度探究SARS-CoV-2背景下的25HC。他们在实验室中探索了当人肺细胞首先暴露于携带SARS-CoV-2刺突蛋白（其进入细胞的关键）的非感染性病毒或活的SARS-CoV-2病毒本身时，有和没有接受25HC处理的人肺细胞会发生什么变化。
无论他们采用哪种方式，添加的25HC都能抑制这种病毒进入人肺细胞的能力--几乎完全阻断感染。
Rana说，“未经处理的人肺细胞和经过25HC处理的人肺细胞之间的差异就像白天和黑夜一样。”
虽然SARS-CoV-2最初使用ACE2受体结合到人肺细胞上，但Rana的研究表明这种病毒还需要胆固醇（通常存在于细胞膜中），以便与人细胞融合并进入其中。25HC可以移除很多这种膜胆固醇，从而阻止病毒进入。
以一种类似的方式，他汀类药物很可能有利于预防或降低SARS-CoV-2感染的严重程度，这是因为，虽然它们的目的是为了去除血管中的胆固醇，但它们也会去除细胞膜中的胆固醇。因此，这种冠状病毒无法进入人细胞。
Rana说，“这种情况已经在我们的身体里经常发生，因此也许我们只需要利用他汀类药物或其他手段给它一个刺激，以便更好地抵抗一些病毒。这和癌症免疫疗法并不一样---有时候与其直接攻击肿瘤，不如武装患者的免疫系统，让它自己更好地清除肿瘤。”
Rana说，如果25HC能被开发成一种治疗方法，它作为抗病毒药物可能比他汀类药物效果更好。这是因为它专门作用于细胞膜中的胆固醇，而不是全身的胆固醇。像很多药物一样，他汀类药物可以导致负面的副作用，包括消化问题和肌肉疼痛，可能并不会作为许多COVID-19患者的一个治疗选择。更重要的是，虽然之前的一些研究已表明他汀类药物也可能会升高ACE2的水平，这可能会让更多的病毒进入人细胞，但Rana团队没有观察到给予25HC之后，这种受体水平增加。
他汀类药物已被FDA批准用于人体使用，但是25HC是一种天然产品，目前只能用于实验室研究。Rana团队计划继续优化25HC，将它作为一种潜在的抗病毒药物。在可能进行人体临床试验之前，还需要许多研究工作需要开展。
2. PNAS：研究揭示胆固醇对细胞膜的影响
DOI: 10.1073/pnas.2004807117
十多年来，科学家们已经接受胆固醇（细胞膜的关键成分）并不能统一影响不同类型的膜。但是，弗吉尼亚理工大学物理系助理教授Rana Ashkar领导的一项新研究发现，胆固醇实际上确实符合生物物理原理。
该发现最近发表在《PNAS》杂志上，该研究对于药物递送方法的设计以及许多其他需要对胆固醇在细胞中的作用进行特定假设的生物学应用具有深远的影响。
Ashkar说：“众所周知，胆固醇能促进细胞膜更紧密的分子堆积。在这项工作中，我们证明，按照物理定律，胆固醇在纳米级水平确实引起膜硬化。这些发现影响了我们对胆固醇生物学功能及其在健康和疾病中的作用的理解。”
细胞膜是脂肪分子构成的薄层，其具有界定细胞边界并调节各种生物学功能，包括病毒传播以及细胞分裂的功能。为了实现这种功能，膜结构应能够弯曲并允许形状改变。这种弯曲倾向取决于分子结构单元的堆积程度。Ashkar补充说，更紧密的包装会导致更坚硬的膜无法轻易弯曲。
培根，鸡蛋，奶酪和许多其他舒适食品中都含有大量胆固醇。虽然过多的胆固醇会损害人体，但细胞膜中胆固醇的调节量绝对是细胞正常功能所必需的。胆固醇含量异常通常与各种疾病状况相关。
除了胆固醇外，我们的细胞膜还主要由脂质组成，脂质是一种小的脂肪分子，当存在于水中时会自动组装成双层结构-人体的近60％由水组成。脂质和胆固醇共同形成了限制我们细胞并调节细胞营养交换的屏障。
在分子水平上，胆固醇具有光滑而刚性的结构。当它与我们的细胞膜相互作用时，它会自身卡在脂质之间，从而导致膜的密度更高。根据结构-属性关系，这自然会导致膜变硬。
在过去的十多年中，物理学家和生物学家一直认为胆固醇对顺式不饱和脂质形成的膜的硬度几乎没有影响。“这违背了我们对胆固醇对细胞膜的作用的理解，” Ashkar说。 “这也与自组装材料中的标准结构-特性关系相矛盾。”
在理想情况下，细胞膜应保持半刚性的结构：足够坚硬以保持其形式，但足够灵活以允许信号蛋白和功能域的动态运动。关于胆固醇如何增强细胞膜的误解影响了我们对膜功能的理解。
最初数据并没有多大意义，但是随着她的深入研究，Ashkar发现了一个清楚的案例，即根据观察方法的参数，软材料如何“明显”表现出不同的特性。她发现，在较短的时间长度范围内，发生重要的信号事件，添加的胆固醇会引起膜硬化。
3. “好胆固醇”可用于预测心脏病与中风风险
数十年来，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇被称为“好胆固醇”，因为它可以将脂肪和其他胆固醇分子从动脉壁中移出。研究表明，高密度脂蛋白胆固醇水平较高的人心血管疾病的发生率较低。
现在，UT西南大学的科学家已经分析了超过15,000人的数据，以更好地了解不同人群中HDL胆固醇，心脏病发作和中风之间的关系。他们发现，HDL颗粒的数量（一种很少使用的HDL测量指标）比标准HDL胆固醇指标更可靠地预测心脏病发作和中风风险。此外，他们发现在黑人中，高密度脂蛋白含量均未与心脏病发作显著相关。
根据疾病控制与预防中心的数据，心脏病是美国的主要死亡原因。美国超过12％的成年人总胆固醇水平很高，而目前认为HDL胆固醇水平低的人超过18％ 。
胆固醇被人体用来制造激素并保持细胞正常运作。但是，当低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平过高时，胆固醇会在血管内积聚，形成称为斑块的沉积物。这些斑块最终会导致血管阻塞，导致心脏病发作或中风。 HDL胆固醇有助于去除血管中的胆固醇。但是最近的研究得出了关于HDL胆固醇水平与健康结果之间关系的新结论。
Rohatgi和他的同事们汇集了参与以下四项全国性大型研究的人们的信息：达拉斯心脏研究，社区中的动脉粥样硬化风险研究，动脉粥样硬化的多民族研究以及预防肾脏和血管末期疾病的研究。总共有15784名研究对象接受了平均8到12年的随访。参与者中，男性占54％，黑人占22％，平均年龄为56岁。
此外，数据还包括HDL的两种不同测量指标：HDL-P，即血液中有多少HDL颗粒。HDL-C，即HDL颗粒中胆固醇的总量。
在该研究中，与HDL-P最低的人相比，HDL-P最高的人高于37 mmol / L，心脏病发作的风险降低了37％，中风的风险降低了34％。在女性中，这种关联性更强-HDL-P含量最高的女性心脏病发作减少49％，中风减少46％。尽管HDL-C可以预测整个人群以及女性的心脏病发作风险，但它与中风无关。
研究人员说，更好地理解HDL如何帮助预测疾病以及这种关联在人群中如何变化，对于降低心血管疾病的发生率至关重要。
4. JEM：癌症之王研究新发现！阻断细胞胆固醇的储存或有望抑制胰腺癌进展
doi：10.1084/jem.20192389
近日发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上的研究报告中，来自冷泉港实验室等机构的科学家们通过对小鼠和实验室培养的胰腺组织模型进行研究发现，通过干扰细胞储存胆固醇的方式或许就能阻断胰腺癌细胞的生长和进展，相关研究结果或能帮助开发治疗胰腺癌的新型疗法。
研究者David Tuveson表示，我们想阐明为何与多种癌细胞一样，胰腺癌细胞会制造大量的胆固醇，胆固醇是细胞膜中的一种必要的组分，但研究者意外发现，胰腺癌细胞或许会制造出远比支持其生长需要更多的胆固醇，这是不寻常的，因为胆固醇通路是机体代谢中最常见的一种调节性通路。
大部分细胞会制造出其所需要量的胆固醇，一旦胆固醇足够使用，细胞就会快速关闭胆固醇的合成通路，但本文中研究者发现，癌细胞会将其所制造的大部分胆固醇转化为一种能在细胞中储存的形式，这样一来，游离的胆固醇并不会积累，而合成通路却会不断产生游离的胆固醇。胰腺癌中的癌细胞似乎会依靠这种过度活跃的胆固醇合成来不断进展，研究者认为，这或许是因为其能利用相同的通路来产生其它分子，得益于一种名为SOAT1（甾醇O-酰基转移酶1，sterol O-acyltransferase 1）的酶类的帮助，癌细胞就能够维持其通路的运行并维持日常的供给，SOAT1能将游离的胆固醇转化为可储存的形式，而胰腺癌细胞中就富含这种酶类。
当研究人员通过遗传修饰的方式剔除酶类SOAT1后，他们发现，这种操作就能抑制癌细胞转换并储存胆固醇，同时癌细胞也会停止增殖，在动物实验中研究者发现，去除SOAT1酶或能让肿瘤生长停滞。更重要的是，研究者发现，去除SOAT1仅会影响拥有两个p53拷贝突变的细胞，这种遗传改变或会促进癌症进展，而且这在病人机体的肿瘤中非常常见；最后研究者Oni表示，在没有这种酶类的情况下，正常的胰腺细胞也能够正常发挥作用，这就使得SOAT1能够成为一种有潜力的治疗性靶点，研究者希望后期能够开发出一种新型药物来选择性地阻断SOAT1酶类的功能，从而在不影响正常细胞健康的情况来杀灭癌细胞。
5. Nat Commun：胆固醇药物可有效缓解乳腺癌细胞向脑部扩散
doi.org/10.1038/s41467-020-16832-2.
圣母大学的一项新研究表明，用于治疗高胆固醇的药物可能会干扰乳腺癌细胞适应大脑微环境的方式，从而阻止癌症向脑部的扩散。
他汀类药物是一组通常为高胆固醇患者使用的药物，目前研究表明显这类药物还能够干扰癌细胞回收细胞表面蛋白的活性，从而抑制癌细胞在大脑中的存活。
研究者们发现，他汀类药物通过抑制Rab11b回收表面蛋白的能力来抑制乳腺癌在大脑中的存活。由于再循环频率下降，转移性肿瘤细胞的表面粘性下降。这限制了癌细胞的存活，并最终减慢了脑微环境中肿瘤定植的速度。
为了完成这项研究，研究者们进行了基因谱分析，以筛选对抑制肿瘤细胞适应大脑的方式具有重要功能的基因。然后，他们使用果蝇肿瘤模型进行遗传肿瘤生长筛选，从而使研究小组能够迅速缩小可能对大脑中肿瘤形成至关重要的基因群范围。
“我们知道Rab11b位于对胆固醇合成很重要的酶的下游，因此，一旦我们认识到Rab11b的作用，我们认为他汀类药物可能会使Rab11b降低将其他蛋白质推向大脑转移性乳腺癌细胞表面的作用。 ”
6. Cell Metabolism: 调节胆固醇水平的关键基因
DOI: 10.1016/j.cmet.2020.02.015
精密医学有可能根据患者的独特遗传序列调整治疗方案。但是要达到这种精度（或开发新药），需要知道哪些基因与疾病有关。
威斯康星大学麦迪逊分校营养科学教授布莱恩·帕克斯（Brian Parks）说：“不幸的是，我们对这些遗传差异如何导致性状差异（无论是胆固醇还是肥胖）没有真正的了解。”
在最近一项研究中，来自威斯康星大学麦迪逊分校营养科学教授Brian Parks等人开发了一种新方法，可以将以前未知的基因剔除。通过结合动物模型研究得到的结果与涉及数十万人基因组的遗传研究结果相结合，研究人员发现了一个新的基因参与调节人体胆固醇代谢。
这项工作为了解与心脏病相关的高胆固醇遗传风险提供了新的目标。同样重要的是，这项研究提供了一种新的方法来揭示遗传变异是许多人类疾病的基础，这是治疗这些疾病的第一步。
相关结果发表在最近的《Cell Metabolism》杂志上。研究结果表明，当食物提供足够的必需营养时，新鉴定的基因Sestrin1通过关闭肝脏中的胆固醇生成来调节胆固醇水平。
Parks的团队利用小鼠肝脏研究涉及胆固醇合成的遗传网络，他们确定了与已知胆固醇遗传网络相关的112个基因。然后，研究人员希望观察这112个基因中的哪些与人类体内潜在的胆固醇连接的DNA序列重叠。
Parks说：“我们可以在50万人的样本数据中进行规模庞大的研究，从而可以鉴定出与例如胆固醇差异有关的基因组区域。” 他们开始研究的112个基因中，有54个与人类有关。这些基因中有25个以前与人类的胆固醇水平没有联系，这使它们成为潜在的新靶标。 Parks的团队研究了小鼠模型中的这25个基因，并将它们与人类基因组数据进行了比较，最终得到了Sestrin1。
该基因以前从未报道与胆固醇相关，但研究小组发现Sestrin1有助于调节血液中的胆固醇水平。它可以促进胆固醇的合成，直到被饮食中的胆固醇阻断为止。缺少该基因的小鼠无法适当调节胆固醇水平。他们在食用胆固醇含量正常的饮食时会产生高胆固醇，因为他们的肝脏无法正常反应。
7. Nat Microbiol：易感细胞或能通过剔除细胞表面的胆固醇来保护自身免于病原体感染
doi：10.1038/s41564-020-0701-5
日前，一项刊登在国际杂志Nature Microbiology上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，当免疫系统检测到危险时，机体中某些对细菌感染非常易感的细胞或会通过重组其表面的胆固醇来保护自身免受伤害；相关研究结果或有望帮助开发并不使用抗生素的抵御感染的新型疗法。
长期以来，科学家们一直知道，位于肠道、肺部和其它位点表面的粘膜在保护机体抵御全身性感染上扮演着关键角色，但他们并不清楚机体免疫系统如何增强粘膜上皮细胞的防御特性从而来阻断诸如细菌等感染性因子。由于诸如巨噬细胞等免疫细胞通常存在于粘膜上皮组织附近，因此研究者Alto等人就想通过研究阐明，当免疫系统检测到威胁（比如感染性病原体）时，这些细胞是否能够分泌特殊分子来帮助上皮细胞提高其防御力。
为了验证这一想法，研究人员让上皮细胞生长在含有活化巨噬细胞的培养皿中，随后加入单增李斯特氏菌（会引发李斯特菌病），结果发现，相比不含巨噬细胞的培养皿而言，在含有巨噬细胞的培养皿中，上皮细胞能对细菌感染表现出非常明显的抗性。当研究人员广泛调查巨噬细胞中的基因活性时，他们发现，当遭遇单增李斯特氏菌感染时，名为胆固醇25-羟化酶（CH25H）的特殊编码基因会变得更加活跃，后续的实验结果表明，该基因所产生的小分子能够有效抑制上皮细胞的感染。
早在25年前，研究者Radhakrishnan就发现了CH25H基因，他们重点对胆固醇代谢进行研究，即CH25H如何发挥关键角色，随后研究者们通过联合研究开始理解该基因是如何增强机体上皮细胞防御能力的。研究者表示，CH25H能够改变胆固醇使其形成一种名为25羟基胆固醇（25HC）的形式，25HC不像胆固醇无法与水混合一样，其能与水发生轻微混合，因此，25HC的这种特性就能用来调节机体每个细胞中胆固醇的水平，25HC的一些功能包括关闭参与胆固醇合成的基因的活性，同时还能激活酶类活性，将胆固醇转化为能够在细胞中储存的形式。
值得注意的是，当研究者利用25HC处理上皮细胞后，他们发现，上皮细胞中总胆固醇并不会在实验期间发生改变，然而利用两种不同类型的传感器分子，研究人员就发现，25HC能够剔除掉细胞表面可获得的胆固醇并将其拉入细胞内部。其中一种传感器分子能够吸附细胞表面易于获得的胆固醇，而另一种传感器分子则能够检细胞表面不易获得的胆固醇分子（因为其会与其它脂质分子结合）。研究者表示，在处理的一个小时内，易于获得的胆固醇就从细胞表面被严重剔除掉了，四个小时候其就完全消失了。
剔除掉易于获得的胆固醇或能保护上皮细胞免于单增李斯特氏菌的感染，同时还能增强细胞的防御能力，当研究人员利用能将无法易于获取的胆固醇转化为易于获取胆固醇的特殊酶类来处理被剔除的细胞时，这些细胞就会再次对感染变得易感。这种防御机制并不仅仅会在单增李斯特氏菌感染时出现，还会在福氏志贺氏菌（引发细菌性痢疾的病原体）感染时出现，这或许就解释了这种保护作用的广泛抗菌特性。
下一步研究人员计划深入研究阐明这一现象背后的分子机制，从而确定这一途径中哪些部分可能会被药物控制或增强，同时研究者还计划检测是否这种保护作用也同样适用于病毒感染。最后研究者Alto表示，对上述机制进行深入研究或能为研究人员提供更多线索来帮助潜在操控机体细胞的胆固醇代谢，从而增强机体抵御病原体的免疫力。（生物谷 Bioon.com）
1. EMBO J：揭示胆固醇-25-羟化酶抑制SARS-CoV-2和其他冠状病毒感染机制
doi:10.15252/embj.2020106057.
新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。目前还没有美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗COVID-19的方法。虽然有几种疗法正在进行临床试验，但是目前的标准治疗方法包括为患者提供恢复期血清和退烧药。为了加快寻找新的COVID-19疗法，科学家们正在测试可重新利用的药物---已知这些药物在人体中使用是安全的，这是因为它们已获得FDA批准用于治疗其他疾病---减轻这种病毒感染的能力。
在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现胆固醇-25-羟化酶（cholesterol-25-hydroxylase,CH25H）移除细胞膜中的胆固醇，从而阻止冠状病毒SARS-CoV-2进入宿主细胞。相关研究结果近期发表在EMBO Journal期刊上，论文标题为“Cholesterol 25-Hydroxylase inhibits SARS-CoV-2 and other coronaviruses by depleting membrane cholesterol”。论文通讯作者为加州大学圣地亚哥分校医学院儿科遗传学系主任Tariq Rana博士。
将胆固醇从细胞膜中清除可阻止SARS-CoV-2进入
大约6个月前，当Rana开始这项研究时，他汀类药物还不在Rana的考虑范围内。起初，他的团队只是好奇地想看看人肺细胞中哪些基因会因SARS-CoV-2感染而被“开启”。
Rana说，一个名为CH25H的基因“炙手可热”。CH25H编码一种对胆固醇进行修饰的酶。“我很兴奋的原因在于相对于HIV、寨卡病毒和其他一些病毒，我们知道CH25H阻止了这种冠状病毒进入人体细胞的能力。”
这是我们细胞内发生的事情：CH25H的酶活性会产生一种修饰的胆固醇，即25-羟基胆固醇（25-hydroxycholesterol, 25HC）。接着，25HC又会激活另一种叫做ACAT的酶，这种酶在细胞内部的内质网中被发现。ACAT随后会移除细胞膜上可获取的胆固醇。这是一个正常发生的过程，在一些病毒感染期间会加速运行。
Rana及其研究团队从多个角度探究SARS-CoV-2背景下的25HC。他们在实验室中探索了当人肺细胞首先暴露于携带SARS-CoV-2刺突蛋白（其进入细胞的关键）的非感染性病毒或活的SARS-CoV-2病毒本身时，有和没有接受25HC处理的人肺细胞会发生什么变化。
无论他们采用哪种方式，添加的25HC都能抑制这种病毒进入人肺细胞的能力--几乎完全阻断感染。
Rana说，“未经处理的人肺细胞和经过25HC处理的人肺细胞之间的差异就像白天和黑夜一样。”
虽然SARS-CoV-2最初使用ACE2受体结合到人肺细胞上，但Rana的研究表明这种病毒还需要胆固醇（通常存在于细胞膜中），以便与人细胞融合并进入其中。25HC可以移除很多这种膜胆固醇，从而阻止病毒进入。
以一种类似的方式，他汀类药物很可能有利于预防或降低SARS-CoV-2感染的严重程度，这是因为，虽然它们的目的是为了去除血管中的胆固醇，但它们也会去除细胞膜中的胆固醇。因此，这种冠状病毒无法进入人细胞。
Rana说，“这种情况已经在我们的身体里经常发生，因此也许我们只需要利用他汀类药物或其他手段给它一个刺激，以便更好地抵抗一些病毒。这和癌症免疫疗法并不一样---有时候与其直接攻击肿瘤，不如武装患者的免疫系统，让它自己更好地清除肿瘤。”
Rana说，如果25HC能被开发成一种治疗方法，它作为抗病毒药物可能比他汀类药物效果更好。这是因为它专门作用于细胞膜中的胆固醇，而不是全身的胆固醇。像很多药物一样，他汀类药物可以导致负面的副作用，包括消化问题和肌肉疼痛，可能并不会作为许多COVID-19患者的一个治疗选择。更重要的是，虽然之前的一些研究已表明他汀类药物也可能会升高ACE2的水平，这可能会让更多的病毒进入人细胞，但Rana团队没有观察到给予25HC之后，这种受体水平增加。
他汀类药物已被FDA批准用于人体使用，但是25HC是一种天然产品，目前只能用于实验室研究。Rana团队计划继续优化25HC，将它作为一种潜在的抗病毒药物。在可能进行人体临床试验之前，还需要许多研究工作需要开展。
2. PNAS：研究揭示胆固醇对细胞膜的影响
DOI: 10.1073/pnas.2004807117
十多年来，科学家们已经接受胆固醇（细胞膜的关键成分）并不能统一影响不同类型的膜。但是，弗吉尼亚理工大学物理系助理教授Rana Ashkar领导的一项新研究发现，胆固醇实际上确实符合生物物理原理。
该发现最近发表在《PNAS》杂志上，该研究对于药物递送方法的设计以及许多其他需要对胆固醇在细胞中的作用进行特定假设的生物学应用具有深远的影响。
Ashkar说：“众所周知，胆固醇能促进细胞膜更紧密的分子堆积。在这项工作中，我们证明，按照物理定律，胆固醇在纳米级水平确实引起膜硬化。这些发现影响了我们对胆固醇生物学功能及其在健康和疾病中的作用的理解。”
细胞膜是脂肪分子构成的薄层，其具有界定细胞边界并调节各种生物学功能，包括病毒传播以及细胞分裂的功能。为了实现这种功能，膜结构应能够弯曲并允许形状改变。这种弯曲倾向取决于分子结构单元的堆积程度。Ashkar补充说，更紧密的包装会导致更坚硬的膜无法轻易弯曲。
培根，鸡蛋，奶酪和许多其他舒适食品中都含有大量胆固醇。虽然过多的胆固醇会损害人体，但细胞膜中胆固醇的调节量绝对是细胞正常功能所必需的。胆固醇含量异常通常与各种疾病状况相关。
除了胆固醇外，我们的细胞膜还主要由脂质组成，脂质是一种小的脂肪分子，当存在于水中时会自动组装成双层结构-人体的近60％由水组成。脂质和胆固醇共同形成了限制我们细胞并调节细胞营养交换的屏障。
在分子水平上，胆固醇具有光滑而刚性的结构。当它与我们的细胞膜相互作用时，它会自身卡在脂质之间，从而导致膜的密度更高。根据结构-属性关系，这自然会导致膜变硬。
在过去的十多年中，物理学家和生物学家一直认为胆固醇对顺式不饱和脂质形成的膜的硬度几乎没有影响。“这违背了我们对胆固醇对细胞膜的作用的理解，” Ashkar说。 “这也与自组装材料中的标准结构-特性关系相矛盾。”
在理想情况下，细胞膜应保持半刚性的结构：足够坚硬以保持其形式，但足够灵活以允许信号蛋白和功能域的动态运动。关于胆固醇如何增强细胞膜的误解影响了我们对膜功能的理解。
最初数据并没有多大意义，但是随着她的深入研究，Ashkar发现了一个清楚的案例，即根据观察方法的参数，软材料如何“明显”表现出不同的特性。她发现，在较短的时间长度范围内，发生重要的信号事件，添加的胆固醇会引起膜硬化。
3. “好胆固醇”可用于预测心脏病与中风风险
数十年来，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇被称为“好胆固醇”，因为它可以将脂肪和其他胆固醇分子从动脉壁中移出。研究表明，高密度脂蛋白胆固醇水平较高的人心血管疾病的发生率较低。
现在，UT西南大学的科学家已经分析了超过15,000人的数据，以更好地了解不同人群中HDL胆固醇，心脏病发作和中风之间的关系。他们发现，HDL颗粒的数量（一种很少使用的HDL测量指标）比标准HDL胆固醇指标更可靠地预测心脏病发作和中风风险。此外，他们发现在黑人中，高密度脂蛋白含量均未与心脏病发作显著相关。
根据疾病控制与预防中心的数据，心脏病是美国的主要死亡原因。美国超过12％的成年人总胆固醇水平很高，而目前认为HDL胆固醇水平低的人超过18％ 。
胆固醇被人体用来制造激素并保持细胞正常运作。但是，当低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平过高时，胆固醇会在血管内积聚，形成称为斑块的沉积物。这些斑块最终会导致血管阻塞，导致心脏病发作或中风。 HDL胆固醇有助于去除血管中的胆固醇。但是最近的研究得出了关于HDL胆固醇水平与健康结果之间关系的新结论。
Rohatgi和他的同事们汇集了参与以下四项全国性大型研究的人们的信息：达拉斯心脏研究，社区中的动脉粥样硬化风险研究，动脉粥样硬化的多民族研究以及预防肾脏和血管末期疾病的研究。总共有15784名研究对象接受了平均8到12年的随访。参与者中，男性占54％，黑人占22％，平均年龄为56岁。
此外，数据还包括HDL的两种不同测量指标：HDL-P，即血液中有多少HDL颗粒。HDL-C，即HDL颗粒中胆固醇的总量。
在该研究中，与HDL-P最低的人相比，HDL-P最高的人高于37 mmol / L，心脏病发作的风险降低了37％，中风的风险降低了34％。在女性中，这种关联性更强-HDL-P含量最高的女性心脏病发作减少49％，中风减少46％。尽管HDL-C可以预测整个人群以及女性的心脏病发作风险，但它与中风无关。
研究人员说，更好地理解HDL如何帮助预测疾病以及这种关联在人群中如何变化，对于降低心血管疾病的发生率至关重要。
4. JEM：癌症之王研究新发现！阻断细胞胆固醇的储存或有望抑制胰腺癌进展
doi：10.1084/jem.20192389
近日发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上的研究报告中，来自冷泉港实验室等机构的科学家们通过对小鼠和实验室培养的胰腺组织模型进行研究发现，通过干扰细胞储存胆固醇的方式或许就能阻断胰腺癌细胞的生长和进展，相关研究结果或能帮助开发治疗胰腺癌的新型疗法。
研究者David Tuveson表示，我们想阐明为何与多种癌细胞一样，胰腺癌细胞会制造大量的胆固醇，胆固醇是细胞膜中的一种必要的组分，但研究者意外发现，胰腺癌细胞或许会制造出远比支持其生长需要更多的胆固醇，这是不寻常的，因为胆固醇通路是机体代谢中最常见的一种调节性通路。
大部分细胞会制造出其所需要量的胆固醇，一旦胆固醇足够使用，细胞就会快速关闭胆固醇的合成通路，但本文中研究者发现，癌细胞会将其所制造的大部分胆固醇转化为一种能在细胞中储存的形式，这样一来，游离的胆固醇并不会积累，而合成通路却会不断产生游离的胆固醇。胰腺癌中的癌细胞似乎会依靠这种过度活跃的胆固醇合成来不断进展，研究者认为，这或许是因为其能利用相同的通路来产生其它分子，得益于一种名为SOAT1（甾醇O-酰基转移酶1，sterol O-acyltransferase 1）的酶类的帮助，癌细胞就能够维持其通路的运行并维持日常的供给，SOAT1能将游离的胆固醇转化为可储存的形式，而胰腺癌细胞中就富含这种酶类。
当研究人员通过遗传修饰的方式剔除酶类SOAT1后，他们发现，这种操作就能抑制癌细胞转换并储存胆固醇，同时癌细胞也会停止增殖，在动物实验中研究者发现，去除SOAT1酶或能让肿瘤生长停滞。更重要的是，研究者发现，去除SOAT1仅会影响拥有两个p53拷贝突变的细胞，这种遗传改变或会促进癌症进展，而且这在病人机体的肿瘤中非常常见；最后研究者Oni表示，在没有这种酶类的情况下，正常的胰腺细胞也能够正常发挥作用，这就使得SOAT1能够成为一种有潜力的治疗性靶点，研究者希望后期能够开发出一种新型药物来选择性地阻断SOAT1酶类的功能，从而在不影响正常细胞健康的情况来杀灭癌细胞。
5. Nat Commun：胆固醇药物可有效缓解乳腺癌细胞向脑部扩散
doi.org/10.1038/s41467-020-16832-2.
圣母大学的一项新研究表明，用于治疗高胆固醇的药物可能会干扰乳腺癌细胞适应大脑微环境的方式，从而阻止癌症向脑部的扩散。
他汀类药物是一组通常为高胆固醇患者使用的药物，目前研究表明显这类药物还能够干扰癌细胞回收细胞表面蛋白的活性，从而抑制癌细胞在大脑中的存活。
研究者们发现，他汀类药物通过抑制Rab11b回收表面蛋白的能力来抑制乳腺癌在大脑中的存活。由于再循环频率下降，转移性肿瘤细胞的表面粘性下降。这限制了癌细胞的存活，并最终减慢了脑微环境中肿瘤定植的速度。
为了完成这项研究，研究者们进行了基因谱分析，以筛选对抑制肿瘤细胞适应大脑的方式具有重要功能的基因。然后，他们使用果蝇肿瘤模型进行遗传肿瘤生长筛选，从而使研究小组能够迅速缩小可能对大脑中肿瘤形成至关重要的基因群范围。
“我们知道Rab11b位于对胆固醇合成很重要的酶的下游，因此，一旦我们认识到Rab11b的作用，我们认为他汀类药物可能会使Rab11b降低将其他蛋白质推向大脑转移性乳腺癌细胞表面的作用。 ”
6. Cell Metabolism: 调节胆固醇水平的关键基因
DOI: 10.1016/j.cmet.2020.02.015
精密医学有可能根据患者的独特遗传序列调整治疗方案。但是要达到这种精度（或开发新药），需要知道哪些基因与疾病有关。
威斯康星大学麦迪逊分校营养科学教授布莱恩·帕克斯（Brian Parks）说：“不幸的是，我们对这些遗传差异如何导致性状差异（无论是胆固醇还是肥胖）没有真正的了解。”
在最近一项研究中，来自威斯康星大学麦迪逊分校营养科学教授Brian Parks等人开发了一种新方法，可以将以前未知的基因剔除。通过结合动物模型研究得到的结果与涉及数十万人基因组的遗传研究结果相结合，研究人员发现了一个新的基因参与调节人体胆固醇代谢。
这项工作为了解与心脏病相关的高胆固醇遗传风险提供了新的目标。同样重要的是，这项研究提供了一种新的方法来揭示遗传变异是许多人类疾病的基础，这是治疗这些疾病的第一步。
相关结果发表在最近的《Cell Metabolism》杂志上。研究结果表明，当食物提供足够的必需营养时，新鉴定的基因Sestrin1通过关闭肝脏中的胆固醇生成来调节胆固醇水平。
Parks的团队利用小鼠肝脏研究涉及胆固醇合成的遗传网络，他们确定了与已知胆固醇遗传网络相关的112个基因。然后，研究人员希望观察这112个基因中的哪些与人类体内潜在的胆固醇连接的DNA序列重叠。
Parks说：“我们可以在50万人的样本数据中进行规模庞大的研究，从而可以鉴定出与例如胆固醇差异有关的基因组区域。” 他们开始研究的112个基因中，有54个与人类有关。这些基因中有25个以前与人类的胆固醇水平没有联系，这使它们成为潜在的新靶标。 Parks的团队研究了小鼠模型中的这25个基因，并将它们与人类基因组数据进行了比较，最终得到了Sestrin1。
该基因以前从未报道与胆固醇相关，但研究小组发现Sestrin1有助于调节血液中的胆固醇水平。它可以促进胆固醇的合成，直到被饮食中的胆固醇阻断为止。缺少该基因的小鼠无法适当调节胆固醇水平。他们在食用胆固醇含量正常的饮食时会产生高胆固醇，因为他们的肝脏无法正常反应。
7. Nat Microbiol：易感细胞或能通过剔除细胞表面的胆固醇来保护自身免于病原体感染
doi：10.1038/s41564-020-0701-5
日前，一项刊登在国际杂志Nature Microbiology上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，当免疫系统检测到危险时，机体中某些对细菌感染非常易感的细胞或会通过重组其表面的胆固醇来保护自身免受伤害；相关研究结果或有望帮助开发并不使用抗生素的抵御感染的新型疗法。
长期以来，科学家们一直知道，位于肠道、肺部和其它位点表面的粘膜在保护机体抵御全身性感染上扮演着关键角色，但他们并不清楚机体免疫系统如何增强粘膜上皮细胞的防御特性从而来阻断诸如细菌等感染性因子。由于诸如巨噬细胞等免疫细胞通常存在于粘膜上皮组织附近，因此研究者Alto等人就想通过研究阐明，当免疫系统检测到威胁（比如感染性病原体）时，这些细胞是否能够分泌特殊分子来帮助上皮细胞提高其防御力。
为了验证这一想法，研究人员让上皮细胞生长在含有活化巨噬细胞的培养皿中，随后加入单增李斯特氏菌（会引发李斯特菌病），结果发现，相比不含巨噬细胞的培养皿而言，在含有巨噬细胞的培养皿中，上皮细胞能对细菌感染表现出非常明显的抗性。当研究人员广泛调查巨噬细胞中的基因活性时，他们发现，当遭遇单增李斯特氏菌感染时，名为胆固醇25-羟化酶（CH25H）的特殊编码基因会变得更加活跃，后续的实验结果表明，该基因所产生的小分子能够有效抑制上皮细胞的感染。
早在25年前，研究者Radhakrishnan就发现了CH25H基因，他们重点对胆固醇代谢进行研究，即CH25H如何发挥关键角色，随后研究者们通过联合研究开始理解该基因是如何增强机体上皮细胞防御能力的。研究者表示，CH25H能够改变胆固醇使其形成一种名为25羟基胆固醇（25HC）的形式，25HC不像胆固醇无法与水混合一样，其能与水发生轻微混合，因此，25HC的这种特性就能用来调节机体每个细胞中胆固醇的水平，25HC的一些功能包括关闭参与胆固醇合成的基因的活性，同时还能激活酶类活性，将胆固醇转化为能够在细胞中储存的形式。
值得注意的是，当研究者利用25HC处理上皮细胞后，他们发现，上皮细胞中总胆固醇并不会在实验期间发生改变，然而利用两种不同类型的传感器分子，研究人员就发现，25HC能够剔除掉细胞表面可获得的胆固醇并将其拉入细胞内部。其中一种传感器分子能够吸附细胞表面易于获得的胆固醇，而另一种传感器分子则能够检细胞表面不易获得的胆固醇分子（因为其会与其它脂质分子结合）。研究者表示，在处理的一个小时内，易于获得的胆固醇就从细胞表面被严重剔除掉了，四个小时候其就完全消失了。
剔除掉易于获得的胆固醇或能保护上皮细胞免于单增李斯特氏菌的感染，同时还能增强细胞的防御能力，当研究人员利用能将无法易于获取的胆固醇转化为易于获取胆固醇的特殊酶类来处理被剔除的细胞时，这些细胞就会再次对感染变得易感。这种防御机制并不仅仅会在单增李斯特氏菌感染时出现，还会在福氏志贺氏菌（引发细菌性痢疾的病原体）感染时出现，这或许就解释了这种保护作用的广泛抗菌特性。
下一步研究人员计划深入研究阐明这一现象背后的分子机制，从而确定这一途径中哪些部分可能会被药物控制或增强，同时研究者还计划检测是否这种保护作用也同样适用于病毒感染。最后研究者Alto表示，对上述机制进行深入研究或能为研究人员提供更多线索来帮助潜在操控机体细胞的胆固醇代谢，从而增强机体抵御病原体的免疫力。（生物谷 Bioon.com）
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