Alzheimers Dement：一种新技术可提前17年检测早期的阿尔茨海默病

阿尔茨海默病在出现首批临床症状之前有15至20年的无症状过程。在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心、波鸿鲁尔大学、海德堡大学、萨尔州癌症登记处和奥地利维也纳医科大学利用在德国波鸿市开发的一种免疫红外传感器，能够在首批临床症状出现前17年在血液中识别阿尔茨海默病的迹象。这种免疫红外传感器能检测到蛋白生物标志物β淀粉样蛋白（Aβ）的错误折叠。随着这种疾病的进展，这种错误折叠会导致大脑中的特征性沉积，即所谓的Aβ斑块。相关研究结果于2022年7月19日在线发表在Alzheimer's & Dementia期刊上，论文标题为“Amyloid-beta misfolding and GFAP predict risk of clinical Alzheimer's disease diagnosis within 17 years”。

论文通讯作者、波鸿鲁尔大学蛋白诊断中心（PRODI）创始主任Klaus Gerwert教授说，“我们的目标是在后期通过简单的血液测试，甚至在有毒斑块在大脑中形成之前就确定患阿尔茨海默病的风险，以确保能够及时启动治疗。”他的团队与德国癌症研究中心的Hermann Brenner教授及其研究团队合作进行了这项研究。

这些研究结果得到了2022年3月2日发表在同一期刊上的一项比较研究（Alzheimer's & Dementia, 2022, doi:10.1002/alz.12614）的支持，在那项研究中，研究人员使用了互补性单分子阵列（single-molecule array, SIMOA）技术。

早期发现无症状的阿尔茨海默病高危人群

这些作者分析了在德国萨尔州进行的ESTHER研究参与者的血浆，以寻找潜在的阿尔茨海默病生物标志物。这些血液样本是在2000年至2002年之间采集的，然后被冷冻。当时，这些测试参与者的年龄在50至75岁之间，还没有被诊断出患有阿尔茨海默病。在当前的这项新研究中，他们选择了68名在17年随访期间被诊断为阿尔茨海默病的参与者，并与240名没有这种诊断的对照对象进行比较。他们旨在找出在这项研究开始时是否已能在血液样本中发现阿尔茨海默病的迹象。

这种免疫红外传感器能够识别出68名后来患上阿尔茨海默病的测试对象，测试准确度很高。为了进行比较，这些作者用互补的、高度敏感的SIMOA技术检查了其他生物标志物--特别是P-tau181（phosphorylated tau181）生物标志物，该标志物目前在各种研究中被提出作为一种有前途的候选生物标志物。

Gerwert说，“然而，与临床阶段不同，这种标志物并不适合用于阿尔茨海默病的早期无症状阶段。令人惊讶的是，我们发现胶质纤维蛋白（glial fiber protein, GFAP）的浓度可以在临床阶段之前的17年内指示这种疾病，尽管它的准确性远低于这种免疫红外传感器。”尽管如此，通过结合Aβ错误折叠和GFAP浓度，这些作者还是能够在无症状阶段进一步提高这种测试的准确性。

通过受试者工作曲线(ROC)分析，确定所有生物标志物在17年内区分阿尔茨海默病(AD)患者和对照组的鉴别能力。Simoa生物标志物是对数转换值。排除了缺失载脂蛋白E (APOE)状态的参与者(n = 12)。图片来自Alzheimer's & Dementia, 2022, doi:10.1002/alz.12745。

这些作者希望，基于Aβ错误折叠的早期诊断可能有助于在早期阶段服用治疗阿尔茨海默病的药物，使其具有明显更好的效果---例如近期在美国获批的药物阿杜那单抗。Gerwert 说，“我们计划利用这种Aβ错误折叠测试建立一种针对老年人的筛选方法，确定他们患阿尔茨海默病的风险。”尽管这种免疫红外传感器仍处于开发阶段，但这项发明已经在世界范围内申请了专利。

阿尔茨海默病药物的临床试验经常失败

美国食品药品管理局（FDA）于2021年春季批准了药物阿杜那单抗，该药物已被证明可以清除大脑中的Aβ斑块。然而，以前的研究已显示，它对记忆力减退和迷失方向等临床症状只有很小的影响。因此，欧洲药品管理局在2021年冬季决定不在欧洲批准这种药物。

Gerwert说，“到目前为止，阿尔茨海默病药物的临床试验已经失败了十几次，显然是因为临床试验中使用的已建立的斑块测试没有及时指示这种疾病。似乎Aβ斑块一旦沉积下来，就会在大脑中诱发不可逆的损伤。”

在迄今为止使用的测试中，Aβ斑块要么是通过复杂和昂贵的PET扫描技术在大脑中直接检测出来，要么是通过ELISA或质谱技术在侵入性获得的脑脊液中使用蛋白生物标志物浓度，以不太复杂的方式间接确定。与已建立的Aβ斑块诊断方法相比，这种免疫红外传感器显示更早的Aβ错误折叠，而这种错误折叠随后会导致Aβ斑块沉积。

Gerwert说，“然而，这种错误折叠是否是阿尔茨海默病的原因，或者它只是一个伴随因素，这仍然是有争议的讨论。对于治疗方法来说，这个问题至关重要，但它与诊断无关。这种错误折叠表明阿尔茨海默病的发病。”

论文第一作者、Gerwert团队博士生Léon Beyer说，“治疗性干预的确切时间在未来将变得更加重要。未来药物临床试验的成功将取决于研究参与者是否正确表征，以及在研究开始时尚未显示出不可逆转的损伤。”

帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症的生物标志物

错误折叠的蛋白在许多神经退行性疾病中起着核心作用，如帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。正如这些作者所展示的那样，这种免疫红外传感器原则上也可用于检测其他错误折叠的蛋白，如TDP-43，这是ALS的典型特征。他们没有测量特定蛋白的浓度，而是使用疾病特异性的抗体检测它的错误折叠。

Gerwert说，“最为重要的是，该平台技术使我们能够在神经退行性疾病的早期阶段，对目前应用的症状诊断非常困难且容易出错的疾病，进行差异化、精准的生物标志物诊断。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Léon Beyer et al. Amyloid‐beta misfolding and GFAP predict risk of clinical Alzheimer's disease diagnosis within 17 years. Alzheimer's & Dementia, 2022, doi:10.1002/alz.12745.

Hannah Stocker et al. Association of plasma biomarkers, p‐tau181, glial fibrillary acidic protein, and neurofilament light, with intermediate and long‐term clinical Alzheimer's disease risk: Results from a prospective cohort followed over 17 years. Alzheimer's & Dementia, 2022, doi:10.1002/alz.12614.