Nature：衰老的“罪魁祸首”竟是核糖体？

衰老是每个人都无法避免的“宿命”，它通常伴随着细胞适应性的下降以及蛋白质功能的丧失。许多与“衰老”相关的疾病——比如阿尔茨海默症和帕金森——都是由蛋白质聚集（protein aggregation）所引起的，而“蛋白质聚集”则是蛋白质错误折叠的结果。

Figure 1. 衰老会削弱核糖体有效合成蛋白质的能力，是许多与年龄有关的疾病的标志（图片来源：Stanford University - Ref 2）

——那么，衰老又是如何损害蛋白平衡的呢？

为了打开这一“黑匣子”，美国斯坦福大学（Stanford University）的研究团队将目光聚焦于细胞内蛋白质的“合成机器”——核糖体*（ribosome），并假设衰老过程中蛋白质翻译效率的改变可能与蛋白质稳态的崩溃有关，即将“衰老如何导致蛋白质聚集”这一问题追溯到核糖体产生新生蛋白时的年龄依赖性损伤（age-dependent impairment）——简单地说，就是年龄是如何影响核糖体功能的。

*根据中心法则（Central Dogma），蛋白质的翻译（Translation）过程发生在核糖体，其功能是以mRNA为模板，将遗传密码转换成氨基酸序列，并将氨基酸单体组装成长链的蛋白质聚合物。

1月19日，该团队的研究成果被在线发表在《自然》（Nature）期刊。他们认为，造成该现象的原因是由于核糖体“消极怠工”，令产生蛋白质的细胞装配“流水线”减慢或停滞，从而引发一系列的“滚雪球效应”，导致错误折叠的蛋白质越来越多，细胞功能由此受损。我们都知道，只有肽链折叠正确，蛋白质才能正常发挥其功能，并在细胞环境中保持可溶性；相反，错误折叠的蛋白质往往会相互粘连，这不仅会导致其功能失效，还会产生有毒的聚集物。

Figure 2. 衰老会加剧核糖体“消极怠工”状态，导致共翻译的蛋白质稳态遭到破坏（图片来源：Nature - Ref 1）

该研究提出，随着细胞的衰老，核糖体的翻译“暂停”情况将不断增加，导致核糖体相关质量控制*（ribosome-associated quality control，RQC）超负荷运行、新生多肽聚集，从而加剧蛋白平衡障碍和衰退情况。

*RQC：为了防止错误折叠的蛋白质持续产生，细胞会激活特有的“监控系统”——“核糖体相关质量控制”机制，以释放停滞的核糖体，并降解mRNA以及合成异常的多肽。

新生多肽对蛋白平衡网络来说其实是一个巨大的负担，与成熟蛋白相比，新生多肽的亚稳定性使其更容易发生错误折叠。本研究的通讯作者Judith Frydman博士是斯坦福大学生物学和遗传学教授，她说道：“蛋白质形成的阶段，是其生命中最脆弱和最关键的时刻。但恰恰也是这个阶段，是其最容易发生错误折叠的时候。”

Figure 3.  the age-dependent aggregation of truncated nascent polypeptides after a ribosome pausing event（图片来源：Nature - Ref 1）

在这项研究中，研究团队使用了两个用以调查人类机体衰老的公认最佳生物模型——线虫和酵母——其拥有和人类非常相似的多种核心代谢通路和关键因素。

他们发现，衰老改变了秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）和酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的翻译延伸动力学（the kinetics of translation elongation）。通过结合实验和计算数据分析，研究人员发现，核糖体的功能会随年龄的增长而退化，与此同时，有缺陷的蛋白质也会不断增加，使得原本会阻止蛋白质聚集的RQC机制无法有效发挥其作用。且先前的研究表明，RQC过程异常会导致蛋白质聚合。由于核糖体在源源不断地制造大量蛋白质，因此这些缺陷会导致后续的蛋白质功能障碍像滚雪球一样越滚越大。

Figure 4.  Age-dependent ribosome pausing is conserved（图片来源：Nature - Ref 1）

此外，研究团队使用了一种称为核糖体图谱分析（ribosome profiling）的技术，用以准确观察并定位核糖体在翻译过程中于mRNA上移动/暂停的位置。在收集了年轻和年老的线虫和酵母的所有基因翻译数据后，研究人员观察到，在较老的细胞中，核糖体的周期性移动更慢，发生停滞并相互碰撞的几率更高。

Figure 5. 酵母（上）/线虫（下）模型中，衰老加剧了核糖体在多碱基区域的暂停（图片来源：Nature - Ref 1）

正常情况下，每个细胞都会产生数百万个新生多肽，而衰老会加剧蛋白质合成的停滞和错误折叠，核糖体碰撞也会不断增加。核糖体性能的下降的同时，与年龄相关的错误折叠蛋白质聚集体也有所增加。在衰老过程中，即使异常翻译的总体比例很低（~10%），“……这种微小变化也会带来不容小觑的‘蝴蝶效应’——翻译缺陷导致系统超负荷运行，反过来又导致随着年龄增长的蛋白质聚集物增加，而这些蛋白质聚集物本身也是有毒的。”Frydman博士解释道。

Figure 6. Increased ribosome pausing and aggregation of truncated nascent polypeptides during ageing（图片来源：Nature - Ref 1）

鉴于酵母、线虫和其他生物体的衰老过程之间的相似性，研究人员认为，他们的发现也将适用于人类。研究人员希望，未来能将这项研究的结果应用于与开发新的疗法，用于与蛋白质聚集相关的年龄相关疾病的可能治疗。（生物谷 bioon）

Reference:

[1]Nature: Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04295-4

[2]Stanford University: Stanford study describes how cellular protein factories may contribute to aging and age-related diseases

https://news.stanford.edu/2022/01/19/role-ribosomes-age-related-diseases/