重磅报道! 小分子抑制剂靶向E2泛素结合酶UbcH5c抑制胰腺癌生长和转移

胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其特点是诊断晚，治疗方法有限。根据肿瘤的可切除性，胰腺癌患者被分为四类：可切除的、边缘可切除的、局部晚期的和转移的。尽管近年来胰腺癌的早期诊断和治疗取得了一定的进展，但完整的手术切除是胰腺癌患者获得治愈的唯一途径。大多数病例(高达80%)在晚期确诊，失去手术机会。

化疗组合，主要包括吉西他滨加奈布紫杉醇和FOLFIRINOX(由亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂组成)，仍然是晚期疾病患者的主要治疗方法。然而，它们的疗效有限，副作用严重，胰腺癌的综合五年生存率非常低，仅为5%至10%。因此，胰腺癌仍然是一种致命的恶性肿瘤，有效治疗的选择有限，进一步开发更有效和更耐受的治疗方法是必要的。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01538-4

近日，中国科学院基础医学与肿瘤研究所的研究人员在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Targeting E2 ubiquitin-conjugating enzyme UbcH5c by small molecule inhibitor suppresses pancreatic cancer growth and metastasis”的文章，该研究表明，抑制UbcH5c是治疗胰腺癌的一种新的有效策略，DHPO代表了一类新的UbcH5c抑制剂，有可能进一步发展成为抗胰腺癌的治疗药物。

在本研究中，研究首先利用公共数据集的转录组数据分析IAPs和E2s的相关性，以及E2UbcH5c在胰腺癌中的生物学功能。用基于结构的虚拟筛选法鉴定UbcH5c抑制剂，并用表面等离子体共振分析和细胞热位移分析评价其结合亲和力。

研究者还通过体外和体内实验证实了化合物的抗癌活性，通过转录和蛋白质组学分析探讨了相关机制，并通过Western印迹、免疫荧光和qRT-PCR进行了证实。

研究者证实UbcH5c与胰腺癌中IAPs的表达呈正相关，且UbcH5c在胰腺癌中过表达并与预后不良相关。研究者鉴定了一种小分子的UbcH5c抑制剂，称为DHPO，它直接与UbcH5c蛋白结合。DHPO体外抑制胰腺癌细胞活力和集落形成，诱导细胞凋亡，抑制细胞迁移和侵袭。该化合物抑制了UbcH5c介导的I-κBα降解和核因子-κB的激活，这是其抗癌活性的关键。此外，DHPO还能抑制两种原位胰腺癌小鼠模型的肿瘤生长和转移。

DHPO抗癌活性分子机制

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在本研究中，研究者证明了UbcH5c与胰腺癌的临床相关性，并发现了一种有效的UbcH5c抑制剂DHPO，它通过抑制NF-κB信号通路在体外和体内的胰腺癌细胞模型中显示出抗肿瘤的效果。综上所述，本研究结果为胰腺癌提供了一个新的、有希望的靶点，并为人类癌症的治疗提供了一种候选药物。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Simin Qi et al. Targeting E2 ubiquitin-conjugating enzyme UbcH5c by small molecule inhibitor suppresses pancreatic cancer growth and metastasis. Mol Cancer. 2022 Mar 10;21(1):70. doi: 10.1186/s12943-022-01538-4.