2022年5月20日Science期刊精华

本周又有一期新的Science期刊（2022年5月20日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：重大进展！发现一种新的微管蛋白去酪氨酸酶---MATCAP
doi:10.1126/science.abn6020

最近，蛋白vasohibin（VASH1和VASH2）与它们的辅助因子小vasohibin结合蛋白（small vasohibin-binding protein, SVBP）一起被确定为去酪氨酸酶。然而，在大多数类型的细胞中，vasohibin的失活并不能消除去酪氨酸化，这表明有一种或多种额外的去酪氨酸酶存在。而其他的微管蛋白修饰是由多个相关的酶组成的大蛋白家族进行的，没有与vasohibin非常相似的蛋白酶。在一项新的研究中，为了确定其他的去酪氨酸酶，来自荷兰癌症研究所的研究人员在单倍体人HAP1细胞中剔除了VASH1和VASH2，并使用微管蛋白酪氨酸化和去酪氨酸化进行全基因组诱变。这些基因筛选的敏感性通过紫杉醇处理或去除TTL来增强，以促进微管蛋白的去酪氨酸化或使酪氨酸裂解不可逆转。相关研究结果发表在2022年5月20日的Science期刊上，论文标题为“Posttranslational modification of microtubules by the MATCAP detyrosinase”。

微管蛋白去酪氨酸化是由不同的MATCAP和vasohibin去酪氨酸酶进行的。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn6020。

通过这些基因筛选，这些作者确定了KIAA0895L是一种之前未被发现的去酪氨酸酶，它也是一种未经研究的没有明显蛋白酶特征的蛋白。同时移除KIAA0895L、VASH1和VASH2会导致体外培养的细胞中微管蛋白去酪氨酸化水平无法检测到。KIAA0895L的晶体结构显示了一种非典型的属于gluzincins家族的金属蛋白酶褶皱（新型冠状病毒SARS-CoV-2受体ACE2也属于gluzincins家族）。KIAA0895L由于一个简并签名基序（HExxxH而不是HExxH）中断了含有活性位点的螺旋，而没有对催化位点排列的完整性产生实质性的影响，所以没有被注释为蛋白酶。这些作者将这种蛋白重新命名为MATCAP（microtubule-associated tyrosine carboxypeptidase, 微管相关酪氨酸羧肽酶）。

MATCAP和vasohibin采用了非常不同的催化策略（前者是金属蛋白酶，后者是半胱氨酸蛋白酶）来靶向α-微管蛋白的尾部。此外，vasohibin的裂解依赖于EEY末端基序中的倒数第二个谷氨酸，并且只容忍化学上相关的苯丙氨酸替代α-微管蛋白末端的酪氨酸，而MATCAP对这种末端氨基酸残基的性质是混杂的，并且显示出对也位于更上游的α-微管蛋白尾部氨基酸残基的依赖性，以进行底物识别。无催化活性的MATCAP与完全酪氨酸化的微管结合在一起时的低温电镜结构表明，MATCAP识别同一微管原纤维（microtubule protofilament）中的微管蛋白二聚体，而VASH1-SVBP复合物位于相邻的微管原纤维之间。出乎意料的是，通过基因手段剔除小鼠中的MATCAP和SVBP导致它们的可存活下来的后代具有检测不到的去酪氨酸化水平。尽管这些小鼠后代可存活下来，但是它们在神经发生过程中显示出大脑形态上的缺陷伴随着增殖缺陷，并表现出异常的行为。

2.Science：少突胶质细胞前体细胞通过单向接触排斥引导中间神经元迁移
doi:10.1126/science.abn6204

大脑皮层是一个由细胞层切向组织成的进化上高级的大脑区域，服务于更高的认知功能。在发育过程中，大多数皮层中间神经元（以下简称为中间神经元）诞生于前脑腹侧，在那里，一些祖细胞同时产生少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cell, OPC）。OPC分化为少突胶质细胞，而少突胶质细胞的主要功能是用髓鞘包裹轴突以支持动作电位的快速跳跃式传导，并为产后大脑中的神经元提供代谢支持。在前脑中已经确定了三种不同的OPC群体。这些细胞以连续的波浪形式产生，具有明确的时空模式，而且它们都从其出生地迁移到大脑中定植。最初的两波OPC细胞出生在前脑腹侧（ventral forebrain），因而被命名为vOPC。它们与中间神经元一起向大脑皮层迁移，而第三波OPC则是在出生前后由皮层壁的一些祖细胞在局部产生。尽管它们有不同的起源，但所有的OPC细胞谱系都在转录水平上趋同，这可能反映了它们对髓鞘形成的贡献。

单向接触排斥为中间神经元的迁移提供指导。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn6204。

在迁移过程中，一些神经细胞会促进暂时性的细胞相互作用，使它们在整入皮层网络后发挥更多的作用。相应地，近期的研究报告说，一些第一波vOPC在出生后早期与谱系相关的中间神经元建立突触接触。耐人寻味的是，很大一部分第一波vOPC对突触发生没有贡献，在产后第二周就被清除了。在一项新的研究中，来自比利时列日大学的研究人员通过测试vOPC是否与中间神经元交谈以支持它们同时迁移到大脑皮层，评估了vOPC在大脑发育过程中是否发挥了额外的非经典功能。相关研究结果发表在2022年5月20日的Science期刊上，论文标题为“Oligodendrocyte precursors guide interneuron migration by unidirectional contact repulsion”。

在大脑发育过程中，vOPC和中间神经元出生在前脑腹侧，并同时沿切线迁移，到达大脑皮层。在这项新的研究中，这些作者通过对小鼠遗传模型的组织学分析和活体成像显示，虽然对Cxcl12梯度有反应，但是这两个细胞群体都占据了富含这种趋化因子的相互排斥的前脑区域。活体成像分析表明，第一波vOPC而不是第二波vOPC对中间神经元进行单向接触排斥。这种机制引导中间神经元远离释放Cxcl12的血管，从而使它们能够跟随这种趋化因子的皮层梯度，后来定居在皮质层。这种接触排斥的模式是第一波vOPC-中间神经元所特有的，与自我排斥不同。它依赖于非典型的semaphorin-plexin信号的激活，在中间神经元的极性逆转时诱导它们迁移的方向变化。这种相互作用的特异性是否依赖于中间神经元的成熟程度和/或属于两种不同波的vOPC的信号传导途径仍有待确定。

3.Science：中美科学家联袂解析出四膜虫呼吸链的结构，揭示出真核生物核心代谢的多样性
doi:10.1126/science.abn7747

在一项新的研究中，来自中国浙江大学医学院和美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现作为一种微小的单细胞生物，四膜虫（Tetrahymena）原来隐藏着一个惊人的秘密：它的呼吸作用---利用氧气产生细胞能量---与植物、动物或酵母等其他生物不同。这一发现突出了结构生物学中新技术的力量，并揭示了我们对生命之树的一个主要分支的认识差距。相关研究结果于2022年3月31日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structures of Tetrahymena’s respiratory chain reveal the diversity of eukaryotic core metabolism”。

线粒体中的电子传递链，图片来自wikidoc.org。

这些作者使用结构生物学中的新方法来揭示四膜虫的电子传递链。这些方法包括低温电镜结构蛋白质组学方法，即在混合的样品中同时找出大量蛋白的结构。通过这种方式，他们能够扫描数十万张蛋白图片，并在近原子分辨率下识别三个大组合中277个蛋白的结构，这些蛋白代表了四膜虫电子传递链。其中的一些蛋白在已知的四膜虫基因组数据库中没有匹配的基因---这表明在现有的参考基因组中肯定存在空白。

4.Science：去泛素酶USP8靶向ESCRT-III促进不完全细胞分裂
doi:10.1126/science.abg2653

在细胞分裂过程中，姐妹细胞一般会分开，以便它们可以作为独立的实体运作。然而，一些特殊的细胞避免了脱落步骤，并通过细胞质桥（cytoplasmic bridge）保持密切的联系，如生殖系囊肿（germline cyst）所见。Mathieu等人发现，Usp8基因突变足以将不完全细胞分裂转化为完全细胞分裂，反之，在果蝇生殖系干细胞中过量表达USP8，足以与它们的子细胞之间建立异位的细胞质桥。USP8通过去泛素化ESCRT-III蛋白参与不完全细胞分裂和完全细胞分裂之间的转换。

5.Science：上位性漂移导致蛋白进化中可预测性的逐渐衰减
doi:10.1126/science.abn6895

在两种相关的蛋白中，人们可能期望相同的突变会产生相同的效果，但这是否是真的，在很大程度上取决于环境。Park等人研究了一种DNA结合域的九个祖先重建，评估了275个替换突变在预测的进化步骤中的影响。突变的影响在很大程度上取决于密集的上位相互作用网络。有些突变的记忆长度有长有短，但上位变化的平均速度一般是恒定的。因此，潜在的和实际的相互作用的景观正在以一种已知的速度不断变化，但变化的方向取决于进化历史，在一段时间后变得不可预测。

6.Science：恢复原始森林有益处
doi:10.1126/science.abl4649

作为一种全球推广的方法，植树造林通过在木质植物生长和生态系统服务（如控制土壤侵蚀和控制水供应）中储存碳来减缓气候变化。Hua等人评估了人工林和原始森林在实现这些目标方面的相对表现。通过综合世界主要森林生物群落的数据，他们发现，在提供三个主要的生态系统服务方面，原生林始终比人工林有更好的表现，并对生物多样性有额外的好处。这种差异在温暖和干燥的地区尤为明显。这些发现表明，植树造林的好处最好通过恢复原始森林而不是广泛的种植计划来实现。

7.Science：解析出人内层动粒与着丝粒CENP-A核小体结合在一起时的结构
doi:10.1126/science.abn3810

动粒（kinetochore）是大型的多蛋白复合物，负责将染色体附着在有丝分裂纺锤体上，帮助细胞将其DNA分离到两个子细胞中。然而，动粒如何在染色体和有丝分裂纺锤体之间建立牢固的连接一直不清楚。Yatskevich等人确定了人内层动粒与着丝粒染色质结合在一起时的低温电子镜结构，从而揭示了这些大型大分子机器紧紧地抓住并包围了从专门的着丝粒CENP-A核小体上出现的连接DNA（linker DNA）。这项研究提供了分子细节，说明了动点是如何形成坚固的、可承受负荷的附着物，以承受染色体聚集和分离力量。

8.Science：微型浮游动物更强地适应过去的变暖事件
doi:10.1126/science.abm7330

过去一些全球变暖事件的海洋地质记录包含相对较少的微型浮游生物化石，这种缺乏被一些人解释为是海洋酸化和/或相关环境因素对生物钙化（biocalcification）影响的证据。Slater等人提出了在侏罗纪和白垩纪期间的几个时间段内的全球印记化石或“鬼魂”化石的记录。这一发现意味着对化石记录的字面解释可能会产生误导，并表明微型浮游动物对过去变暖事件的适应性比传统的化石证据所表明的要强。

9.Science：拟南芥识别病原菌来源的鞘脂机制
doi:10.1126/science.abn0650

缺乏对特定微生物病原体作出防御性反应的植物可能会惨遭失败，就像马铃薯植物在面对卵菌病原体---马铃薯晚疫病菌（Phytophthora infestans）---时所做的那样，该病原体是导致19世纪中期饥荒的马铃薯枯萎病的原因。Kato等人展示了小型芥菜植物拟南芥如何抵御这种相同的卵菌。一种来自这种卵菌细胞膜的鞘脂被一种神经酰胺酶裂解，拟南芥将这种酶释放到质外体（apoplast）中。裂解产物之一是一种支链鞘脂基，然后被一种位于植物细胞表面上的凝集素受体样激酶识别，从而启动这种植物的免疫反应。如果没有质外体中的神经酰胺酶或植物细胞表面上的凝集素，这种植物抵御这种卵菌病原体的能力就会受到影响。

10.Science：多物种森林种植园具有更大的生产力
doi:10.1126/science.abm6363

在实验系统和自然系统中，更多样化的植物群落通常具有更高的初级生产力。这种效果可能是由于不同物种之间的互补性，它们可以更有效地共同使用资源，或者可能存在更多的高产物种。Feng等人使用来自255个地点的数据来测试具有多个物种的森林种植园是否比单一物种种植园具有更大的生产力。他们发现平均来说，多物种森林种植园有更高更厚的树木和更多的绿色植物。他们发现平均来说，多物种森林种植园比单一物种种植园有更高更厚的树木和更大的地上生物量积累。这种效果主要是由于物种之间的互补性，具有不同性状的物种配对的好处最大。

11.Science：利用非血红素铁氧化酶进行叠氮化
doi:10.1126/science.abj2830

非血红素铁酶通常激活分子氧以启动底物的氧化或通过自由基机制进行原子转移。Rui等人利用定向进化促进非血红素铁氧化酶使用芳基N-氟酰胺作为底物和自由基引发剂进行对映选择性的叠氮化物转移。由此产生的叠氮化物，存在于一个正烷基上，可能是有用的合成起点。

12.Science：揭示T细胞如何对抗原作出反应
doi:10.1126/science.abl5311

尽管T细胞是免疫治疗的重要工具，但我们对它们如何在不同的时间和分子背景下对抗原作出反应仍有不完整的了解。Achar等人将随时间推移的小鼠和人类T细胞反应进行机器人采样与机器学习和建模相结合，以深入了解T细胞如何处理来自它们所接触的特定抗原的信息。这一分析显示，细胞因子的释放模式带有关于所遇到的抗原类型的信息，并区分了六种不同的细胞反应，而不是通常所承认的三种类型。这样的理解可能会加强依靠改变和设计T细胞反应的免疫疗法的策略。（生物谷 Bioon.com）