黑色素瘤新型疗法研究进展！

黑色素瘤是一种恶性程度极高的皮肤癌。恶性黑色素瘤发病人数每年以3%-5%的增速增长，成为全球增速最快的恶性肿瘤。相比于其它肿瘤而言，我国恶性黑色素瘤的发病率较低，但每年新发恶性黑色素瘤病人仍达8000-10000例。本文中，小编整理了多篇研究成果，共同解读科学家们近期在黑色素瘤新型疗法上的进展，分享给大家！

图片来源：H&E染色下皮肤活检组织中的黑色素瘤细胞。

图片来源：Wikipedia/CC BY-SA 3.0

【1】NEJM：瑞拉利单抗和纳武单抗联合疗法或能改善转移性黑色素瘤患者的无进展生存期

doi：10.1056/NEJMoa2109970

近日，一篇发表在国际杂志New England Journal of Medicine上题为“Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心等机构的科学家们发布了其进行II/III期RELATIVITY-047临床试验的结果，他们发现，在未经治疗的晚期黑色素瘤患者中，免疫检查点抑制剂瑞拉利单抗（relatlimab）和纳武单抗（nivolumab）的联合治疗要比纳武单抗单药治疗让患者的无进展生存期受益增加一倍，且安全状况可控。

研究者表示，联合治疗组患者的中位无进展生存期为10.1个月，而单药治疗组患者则为4.6个月，当经过了12个月的追踪随访后，联合治疗组患者的无进展生存率为47.7%，而单药治疗组患者则为36%，联合治疗组患者的疾病进展或死亡风险降低了25%。此外研究人员在预先制定的患者亚群中都观察到了组合性疗法的益处，而基于本文研究结果，FDA于2021年9月对上述药物组合疗法给予了优先审查。

研究者Hussein Tawbi教授说道，这项全球努力的研究结果通过LAG-3途径建立了第三类免疫检查点抑制剂，从而推动了免疫学疗法领域的研究进展，并由可能会改变临床医学实践。在过去10年里，研究人员看到了黑色素瘤疗法所发生的历史性变革，即PD-1和CTLA-4抑制剂疗法的组合，该组合性疗法能给患者带来良好的疗效，但也会产生一定的毒性作用；这项研究或许就为患者提供了一种有效且安全的治疗性选择。

瑞拉利单抗是一种新型抗体，其能阻断淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的表达，其是T细胞表面上的一种免疫检查点，LAG-3在黑色素瘤中通常会被上调，正如被纳武单抗抑制的免疫检查点PD-1一样；这些研究数据代表了第三代检查点抑制剂的首个II/III期临床试验的研究结果，也是首个旨在比较检查点抑制剂疗法与纳武单抗单药疗法在治疗黑色素瘤差异上的临床试验。目前PD-1和CTLA-4抑制剂单药疗法和联合疗法都被批准作为转移性黑色素瘤的一线治疗方案，与单药疗法相比，这种组合性疗法能让更多患者获益，但也会大大影响患者的生活治疗，其给患者带来的毒性效应率高达50%以上。

【2】Science：揭示高纤维饮食提高免疫疗法对黑色素瘤患者的疗效

doi：10.1126/science.aaz7015

在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所（NCI）和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现富含纤维的饮食通过影响肠道微生物组可能有助于一些正在接受治疗的黑色素瘤患者对免疫治疗产生反应。这项研究分析了黑色素瘤患者和这种疾病的小鼠模型。相关研究结果发表在2021年12月24日的Science期刊上。

在接受免疫检查点阻断剂治疗的晚期黑色素瘤患者中，那些每天至少摄入20克膳食纤维的患者存活时间最长，疾病没有进展。相反，使用益生菌补充剂似乎在一定程度上降低了免疫检查点阻断剂治疗的效果。益生菌是活的微生物，通常作为一种补充剂食用，以改善肠道健康。研究者Giorgio Trinchieri博士说，“这些数据提示着我们可以靶向肠道微生物群的组成，进而影响患者对免疫疗法的反应能力。摄取富含纤维的饮食，如水果、蔬菜和豆类，可能能够提高人体对免疫疗法的反应能力。”使用免疫检查点阻断剂的免疫疗法有助于恢复免疫系统识别和杀死肿瘤细胞的天然能力。这些药物在黑色素瘤中引发了治疗变革，改善了一些晚期患者的生存时间，有时甚至是几年。然而，对于许多患者来说，免疫检查点阻断剂未能阻止他们的肿瘤生长。一些研究表明，肠道中的细菌组成可能影响对免疫疗法的反应。

Trinchieri博士说，“问题是，我们能否改变肠道中细菌类型的组成，并提高患者的反应能力？”在之前的一项研究中，Trinchieri博士和另一组合作者已发现，一些最初对免疫检查点阻断剂治疗没有反应的黑色素瘤患者，在接受了来自对这种药物有反应的患者的粪便移植后，也有了反应。他们的结论是，粪便移植引入了不同的肠道细菌，有助于使免疫细胞更容易侵入并杀死他们的肿瘤。

【3】Nature：揭示增强免疫系统对抗黑色素瘤的新策略

doi：10.1038/s41586-021-03994-2

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院的研究人员发现酶KDM5B抑制了抗黑色素瘤免疫反应。这一发现可能有助于开发一种新的治疗策略，使黑色素瘤患者和其他癌症患者受益，特别是那些对当前疗法没有反应的患者。相关研究结果发表在Nature期刊上。

论文共同通讯作者、耶鲁大学医学院病理学系表观遗传学项目主任Qin Yan博士说，“这些结果令人振奋，因为我们发现了一些研究不多的遗传因子在免疫反应中的基本作用，并确定了一种刺激我们免疫系统抗癌能力的新方法。此外，我们证实这种方法可以用来克服对目前的癌症免疫疗法的抵抗性。”

在这项新的研究中，这些作者发现，剔除对黑色素瘤维持和耐药性至关重要的蛋白KDM5B，可诱发强大的适应性免疫反应，并增强对免疫检查点阻断的反应。KDM5B与蛋白编码基因SETDB1合作，抑制诸如MMVL30之类的某些遗传因子的表达。这些遗传因子的表达刺激了RNA和DNA感应途径和随后的干扰素反应，从而导致肿瘤排斥和免疫记忆。

单细胞RNA测序的质量控制，细胞类型特异性标记物和供体年龄。

图片来源：Belote, R.L., et al. Nat Cell Biol (2021). doi：10.1038/s41556-021-00740-8

【4】Nat Cell Biol：深入揭示黑色素细胞的特征或有望帮助开发黑色素瘤靶向性新型疗法

doi：10.1038/s41556-021-00740-8

在人类机体中，表皮黑色素细胞主要负责皮肤的色素沉着，抵御紫外线辐射以及最致命的皮肤癌—黑色素瘤；尽管不同的模式生物之间黑色素细胞发育的途径存在大量的重叠，但无中依赖性的差异却是频繁的，目前研究人员并不清楚这些过程在人类皮肤到底是怎样的。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Human melanocyte development and melanoma dedifferentiation at single-cell resolution”的研究报告中，来自犹他大学等机构的科学家们通过研究开发了首个位于人类机体全身的人类黑色素细胞（melanocytes）“图集”，当进行图集分析时，研究者发现或许存在不同类型的黑色素细胞，包括肢端黑色素瘤（acral melanoma）细胞，其是主要影响有色人种的黑色素瘤亚型，相关研究发现或有望帮助科学家们开发出治疗黑色素瘤的靶向性疗法。

黑色素瘤是一种最致命的皮肤癌，其起源于黑色素细胞，这些细胞你能赋予皮肤颜色并保护皮肤免受太阳光的照射；黑色素细胞被认为是可以互换的，但研究者注意到，并不是所有的黑色素细胞都会以同样地方式对周围细胞的信号做出反应；如果来自同一块皮肤的黑色素细胞对相同的刺激产生不同的反应时，这将意味着实际上存在不同类型的黑色素细胞。

随后研究人员开始深入研究人类的黑色素细胞，研究者观察到了不同发育阶段、衰老、解剖位置、性别和肤色来观察黑色素细胞，尽管大多数研究都使用了仅与人类相似的黑色素细胞，因此他们的研究重点仍然完全是人类黑色素细胞；随后研究人员产生了一张来自人类机体以及细胞发育阶段的黑色素细胞图谱或图集。研究者Belote表示，我们还专注于单细胞分辨率，一次研究一个细胞；正是这些多种变量的组合，尤其是在单细胞分辨率下从不同解剖学位置来研究人类的不同发育阶段，或许就能帮助我们得到应有的发现。

【5】JEM：科学家有望利用抗生素来治疗黑色素瘤

doi：10.1084/jem.20210571

适应环境压力的能力（包括治疗性损害）或会促进肿瘤的进化和耐药性的产生，在次优条件下，综合性的压力反应（ISR）能通过抑制细胞质的翻译来促进癌细胞的生存。而某些抗生素似乎能有效抵御诸如黑色素瘤等皮肤癌，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“Activation of the integrated stress response confers vulnerability to mitoribosome-targeting antibiotics in melanoma”的研究报告中，来自比利时鲁汶大学等机构的科学家们通过在小鼠机体中分析了这些抗生素对患者机体衍生肿瘤的作用效应。

文章中，研究者发现了一种能抵御黑色素瘤的新武器，即利用特殊抗生素来靶向作用癌细胞的“发电站”，这些抗生素能利用肿瘤细胞在癌症疗法作用下试图存活的一种弱点。研究者Eleonora Leucci博士说道，随着癌症的进展，一些黑色素瘤细胞可能会躲避疗法并阻断增殖以躲避宿主机体的免疫系统，这些细胞有可能会在以后的阶段形成新的肿块。然而，为了在癌症疗法中得以生存，这些失活的细胞就需要让其“发电厂”（线粒体）一直处于开启状态。随着时间推移，由于线粒体来自于细菌，所以其就会在哺乳动物体内的细胞中存活，因此其就容易被特殊类型的抗生素所影响，这或许就让科学家们能利用这些抗生素来作为抗黑色素瘤的制剂。

研究人员将患者机体衍生的肿瘤移植到小鼠体内，随后利用抗生素来治疗小鼠，即仅利用抗生素疗法或与当前抗黑色素瘤疗法联合治疗，研究者发现，这种抗生素能快速杀灭许多癌细胞并能用来争取免疫疗法发挥作用所需要的宝贵时间；在对靶向性疗法没有反应的肿瘤中，抗生素或能延长小鼠的寿命，在某些情况下甚至能够治愈小鼠。

【6】Cancer Res：HA344为皮肤转移性黑色素瘤和多种不同癌症的患者提供了潜在的治疗途径

doi：10.1158/0008-5472.CAN-20-2114

克服获得性耐药性是癌症治疗的主要挑战。值得注意的是，超过50%的BRAFV600E皮肤转移性黑色素瘤(CMM)患者最终对BRAF抑制剂产生抗药性。耐药细胞经历代谢重新编程，从而深刻影响治疗反应并促进肿瘤进展。发现代谢脆弱性可能有助于抑制CMM肿瘤生长和克服耐药性。在这里，作者确定了一种名为HA344的药物，它同时针对癌细胞中的两个不同的新陈代谢中心。HA344通过与丙酮酸激酶M2(PKM2)酶的共价结合抑制糖酵解的最后限速步骤，同时阻断鸟苷酸从头合成的限速酶--肌苷单磷酸脱氢酶( IMPDH)的活性。因此，HA344有效地靶向了对维莫拉米布敏感和耐药的CMM细胞，并削弱了小鼠CMM异种移植瘤的生长。此外，HA344与BRAF抑制剂在体外对CMM细胞有协同作用。因此，HA344的作用机制为CMM和多种不同癌症的患者提供了潜在的治疗途径。

癌细胞对治疗的获得性耐药是患者管理和治疗中的主要挑战。它可以由多种因素解释，如表观遗传修饰(异常DNA甲基化)和/或点突变(激活癌基因突变或灭活抑癌基因突变)，这些因素又可以作为临床预后标记物。皮肤转移性黑色素瘤(CMM)是最致命的皮肤癌。它的特征是控制增殖(BRAF、RAS、NF1)、生长和代谢(PTEN)、细胞周期控制和凋亡敏感性(CDKN2A、TP53)的基因的一系列驱动突变，这些基因分别参与癌症的发生、发展和扩散。50%的CMM病例表现出BRAFV600E激活点突变，这概述了在CMM患者的这一遗传亚群中，基于BRAF的抑制剂治疗作为单一药物或与MEK抑制剂联合使用的选择性使用。

黑色素瘤对维莫拉非尼或达普拉非尼(BRAFV600E抑制剂)和MEK抑制剂的耐药性研究揭示了高度异质性的过程，其中大多数过程导致MAPK信号的重新激活。然而，黑色素瘤细胞对靶向治疗的获得性抵抗力也伴随着代谢转换。事实上，在对维莫拉非尼耐药的黑色素瘤细胞中，由基因改变驱动的耐药性伴随着细胞新陈代谢的适应。因此，通过限制外源性营养和能量来调节肿瘤细胞代谢似乎是规避CMM耐药性的有效策略。

图片来源：Abdullah Al Emran,et al. Journal of Investigative Dermatology (2021).

DOI: 10.1016/j.jid.2020.12.038

【7】J Invest Dermatol：双重药物疗法或有望彻底治愈致死性黑色素瘤

doi：10.1016/j.jid.2020.12.038

黑色素瘤是一种最严重的皮肤癌，其在澳大利亚每年会造成1700多人死亡。基于阻断淋巴细胞免疫检查点的靶向性疗法和免疫疗法的引入开辟了黑色素瘤治疗的新纪元，尽管如今科学家们取得了一定的进展，但并非所有患者都会对疗法产生反应，即使是在有反应的患者中，大部分患者也会出现对疗法的耐受性。如今研究人员识别出了对免疫疗法产生耐受性的多种原因，包括细胞抗原呈递的缺陷和肿瘤总较低水平的T细胞浸润；同样，对靶向性疗法耐受性的发生则包括了一系列原因，比如MAPK通路的再度激活和可更替受体激酶通路的激活；染色质的功能失调是黑色素瘤中发生的一种常见事件，而如今研究人员已经识别出了多种表观遗传学改变或许是黑色素瘤产生耐受性的新型分子机制。

表观遗传学修饰子的功能失调是黑色素瘤中经常发生的事件，而且还是黑色素瘤生物学发生的多方面的基础，包括对靶向性疗法和免疫疗法耐受性的产生等。日前，一篇发表在国际杂志Journal of Investigative Dermatology上题为“A combination of epigenetic BET and CDK9 inhibitors for treatment of human melanoma”的研究报告中，来自雪梨百年纪念学院等机构的科学家们就通过研究发现，一种双重药物策略或能为治疗黑色素瘤提供一种高效的治疗性手段。研究者表示，双重靶向作用BET和CDK9蛋白或能在体内和体外对黑色素瘤细胞产生一种协同作用效果；BET抑制剂(IBET151和CDK9抑制剂CDKI73能在体外协同杀灭黑色素瘤细胞，而这并不受BRAF或NRAS突变状态的影响。

与运输载体对照和单一药物相比，上述两种抑制剂药物的组合或能在体外3D球体结构和体内NSG小鼠模型中抑制人类黑色素瘤C002M细胞的生长；细胞的死亡与线粒体的去极化和caspase依赖的细胞凋亡有关，同时还与PARP1的裂解、抗凋亡蛋白BCL2、BCLXL和MCL1的功能下调有关。GSEA分析（基因富集分析，Gene Set Enrichment Analysis，是一种针对全基因组表达谱芯片数据的分析方法，将基因与预定义的基因集进行比较）结果揭示了与E2F、G2M检查点和c-MYC相关的标志基因集的功能下调，而且生存分析结果也揭示了较高G2M、E2F或c-MYC基因标志所产生的较差的预后，这就进一步揭示了黑色素瘤中能对BET和CDK9抑制剂产生反应的生物标志物。

【8】Clin Cancer Res：联合药物疗法可有效治疗黑色素瘤

doi：10.1158/1078-0432.CCR-20-1675

犹他大学亨斯迈癌症研究所（HCI）的研究人员已经确定了治疗葡萄膜黑色素瘤（一种眼癌）的潜在药物组合。第一作者，HCI麦克马洪实验室的Amanda Truong解释说葡萄膜黑色素瘤患者经常会发生GNAQ和GNA11的基因变异，这是这些药物的主要靶标。该研究发表在Clinical Cancer Research杂志上。

HCI高级主任，美国大学皮肤病学教授Martin McMahon博士说：“葡萄膜黑色素瘤通常是一种相对罕见的癌症，但是是最常见的眼癌。尽管葡萄膜黑色素瘤没有扩散到眼睛之外时可以治愈，但是这种形式的黑色素瘤具有向肝脏致命转移的倾向。2019年，McMahon实验室发现，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了曲美替尼和羟氯喹的药物联合使用，以阻止胰腺癌和其他具有RAS基因突变的癌症的肿瘤生长。 Truong说：“由于GNAQ和GNA11突变激活的途径与RAS突变相似，因此我们想了解这种组合是否也适用于葡萄膜黑色素瘤。”

曲美替尼是一种靶向抑制剂，可阻断MEK蛋白，从而控制细胞的生长和存活。羟氯喹则是一种抑制自噬的药物。自噬是一种细胞回收过程，可以分解并破坏旧的，损坏的或异常的细胞器或蛋白质，并将其重新用于其他细胞功能。这项研究的结果表明，与仅使用药物相比，同时使用曲美替尼和羟氯喹可导致更多葡萄膜黑色素瘤细胞死亡。

图片来源：QIMR Berghofer

【9】Clin Cancer Res：科学家识别出治疗黑色素瘤免疫疗法的新型潜在靶点

doi：10.1158/1078-0432.CCR-19-3925

近日，一项刊登在国际杂志Clinical Cancer Research上的研究报告中，来自QIMR Berghofer医学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了为何某些黑色素瘤患者对免疫疗法反应不佳，相关研究结果或能帮助研究者开发治疗潜在致死性癌症的新型靶向性疗法。

澳大利亚是全球黑色素瘤发病率最高的国家，澳大利亚健康和福利研究所估计，去年澳大利亚就有超过1.5万人被诊断为黑色素瘤，而且有1700多人死亡。这项研究中，研究者发现，人类黑色素瘤细胞中名为CD155的特殊蛋白或会让皮肤癌更难以利用免疫疗法进行治疗，研究者揭示了CD155对于转移性黑色素瘤患者进行免疫治疗有效性的重要性，而这在人类机体中此前并未发现过。

肿瘤似乎会利用CD155分子来躲避免疫T细胞的追捕，同时还能抵御免疫疗法的杀伤；CD155蛋白能在几乎所有癌细胞中进行表达，但在正常细胞中表达地较少，包括某些免疫细胞等，其是对于细胞间相互作用非常重要的粘连蛋白家族中的一部分。研究者Smyth表示，当前的免疫疗法能成功帮助解开免疫系统的束缚来杀灭黑色素瘤细胞，但在某些患者体内，肿瘤细胞仍然会隐藏起来使得疗法无效，最终引发患者死亡。黑色素瘤细胞中高水平的CD155似乎能帮助肿瘤躲避T细胞的检测，并能欺骗T细胞不去触碰肿瘤，在相互作用期间，肿瘤的CD155似乎会损伤T细胞，降低其识别并杀灭肿瘤细胞的能力，而减少转移性黑色素瘤患者机体中的肿瘤CD155的水平则能作为一种新方法来改善免疫疗法的治疗效率，并能挽救更多患者的生命。

【10】Allergy：抗组胺药物可用于治疗恶性黑色素瘤

doi：10.1111/all.14273

一种非常常见的过敏药能否改善患有严重皮肤癌—恶性黑色素瘤的患者的生存率？瑞典隆德大学的一项发表在Allergy杂志上的新研究表明可能确实如此。研究者表示，以前的研究表明，抗组胺药对于乳腺癌患者的生存而言具有益处。如今在恶性黑色素瘤患者中也有同样的发现。但是，需要更多的研究来证实结果。”

在这项研究中，研究人员分析了被诊断为恶性黑色素瘤患者中使用六种抗组胺药：氯雷他定，西替利嗪，氯雷他定，clemastine，依巴斯汀和非索非那定的情况及其治疗效果。作者收集了来自于三个大型机构，总计24562人的信息。在这些人中，有1，253位是抗组胺药使用者。最常用的地氯雷他定（395）西替利嗪（324），氯雷他定（251）或clemastine（192）；其他抗组胺药的使用人数则少得多。（生物谷Bioon.com）

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