多发性骨髓瘤(MM)新药！葛兰素史克BCMA靶向疗法Blenrep在美国退市！

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2022年11月22日讯 /生物谷BIOON/ --葛兰素史克（GSK）近日宣布，根据美国食品和药物管理局（FDA）的要求，已启动撤销Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）美国上市许可的程序。该请求基于先前公布的DREAMM-3三期验证性试验的结果，该结果没有达到FDA加速批准法规的要求。

Blenrep是全球获批的第一个B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法，该药是一种靶向BCMA的抗体药物偶联物（ADC），于2020年8月获得美国FDA加速批准：作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括抗CD38抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。该加速批准基于DREAMM-2试验的结果：总缓解率（ORR=31%）、缓解持续时间（DOR，73%的应答患者DOR≥6个月）。针对该适应症的持续批准，取决于DREAMM-3三期验证性试验中临床益处的验证和描述。然而，2022年11月公布的数据显示，DREAMM-3试验没有达到主要终点。

作为公司努力确保医生和患者在这一重要时期得到支持的一部分，已参加Blenrep风险评估和缓解策略（REMS）计划的患者将有权选择参加同情使用计划，以继续获得治疗。有关如何将患者纳入同情使用计划的更多信息将直接提供给REMS注册的处方医生。目前正在接受Blenrep治疗的患者应咨询其医疗保健提供者。

GSK继续认为，根据DREAMM开发项目提供的全部数据，Blenrep在这一难以治疗的RRMM患者群体中的获益风险状况仍然良好。对Blenrep治疗有应答的患者经历了持久的临床益处，安全性与已知的安全性保持一致。DREAMM（DRiving Excellence in Approachs to Multiple Myeloma）临床试验计划中的其他试验将继续进行。这些试验旨在证明Blenrep联合新疗法及标准护理疗法在早期治疗中的益处，以及Blenrep剂量优化以维持疗效同时减少角膜事件。DREAMM-7和DREAMM-8三期试验的数据是事件驱动的，预计2023年上半年会有结果。这些试验的结果将与监管机构共享，支持未来的监管途径。

GSK首席医疗官Sabine Luik表示， “我们尊重该机构对加速审批规定和相关流程的做法。多发性骨髓瘤是一种具有挑战性的疾病，对于那些对标准护理治疗产生耐药性的患者来说，其预后很差。我们将继续DREAMM临床试验项目，并与美国FDA合作，开辟一条前进的道路，将这一重要的治疗选择带给多发性骨髓瘤患者。”

belantamab mafodotin作用机制（来源于文献PMID:31859245）

DREAMM-3是一项开放标签、随机、头对头、优势3期试验，评估了Blenrep单药治疗、泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的疗效和安全性。

2022年11月公布的数据显示：在该试验中，PFS主要终点显示危险比（HR）为1.03（95%CI:0.72，1.47）。观察到Blenrep治疗组中位PFS更长（11.2个月 vs 7个月）。次要终点包括总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）。Blenrep治疗组ORR为41%，PomDex治疗组为36%。与PomDex相比，Blenrep治疗显示出更深的缓解率（非常好的部分缓解或更好缓解[VGPR]：25% vs 8%）。

Blenrep治疗组的中位随访时间为11.5个月，PomDex治疗组为10.8个月。Blenrep治疗组的DOR中位数未达到（95%CI:17.9，--），PomDex治疗组为8.5个月（95%CI:7.6，--）。12个月DOR率，Blenrep治疗组和PomDex治疗组分别为76.8%和48.4%。在进行主要分析时，OS数据的总体成熟度仅为37.5%。Blenrep治疗组和PomDex治疗组的中位OS分别为21.2和21.1个月，HR为1.14（95%CI:0.77，1.68）。

Blenrep的安全性和耐受性与已知的安全性一致，未发现新的安全性信号。3级角膜病变的总体发病率与先前报道的数据一致。

BCMA为靶点的MM免疫疗法（来源文献PMID：31277554）

多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。

B细胞成熟抗原（BCMA）是一种极其重要的B细胞生物标志物，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在MM细胞上表达。BCMA的正常功能是通过2种已知配体BAFF（B细胞活化因子）和APRIL（增殖诱导配体）的信号转导来促进浆细胞存活。这一通路对骨髓瘤细胞的生长和生存至关重要。BCMA的表达仅限于发育后期的B细胞。骨髓瘤患者中BCMA的表达水平不同，骨髓瘤细胞系中普遍存在BCMA膜表达。

近年来，BCMA已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法超过20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T，百时美施贵宝/蓝鸟生物、诺华为代表）、双特异性抗体（BsAb，安进为代表）、抗体药物偶联物（ADC，葛兰素史克为代表）。

Blenrep是一款首创（first-in-class）的人源化抗BCMA疗法，通过多种细胞毒作用机制选择性作用于MM细胞，适用于那些接受当前标准护理但病情进展的患者。

Blenrep是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗与细胞毒制剂MMAF（monomethyl auristatin-F）通过一种非裂解链接子（药物链接技术从西雅图遗传学取得授权）偶联而成的ADC药物。

Blenrep通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。MMAF是一种有丝分裂抑制剂，为抗微管蛋白化合物，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。此外，Blenrep还能诱导NK细胞介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），同时诱导巨噬细胞介导ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）。（生物谷Bioon.com）

原文出处：GSK provides an update on Blenrep (belantamab mafodotin-blmf) US marketing authorisation